OH2 administrado por inyección intratumoral

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos de ≥ 18 años
2. El sujeto debe tener un diagnóstico confirmado histológicamente o citológicamente de melanoma metastásico o localmente avanzado irresecable, cáncer de páncreas, metástasis hepáticas de cáncer colorrectal, cáncer de mama y otros tumores sólidos. (La Cohorte A de las Partes 1 y 2 incluirá pacientes que tienen tumores sólidos con lesiones tumorales cutáneas/subcutáneas, como melanoma, carcinoma cutáneo de células escamosas y metástasis cutánea/subcutánea de cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer de mama, etc. La Cohorte B de la Parte 2 incluirá pacientes que tienen tumores viscerales).
3. El sujeto tiene una enfermedad medible según lo determinado por RECIST versión 1.1. Al menos 1 lesión debe ser apta para inyección intratumoral (IT). Las lesiones para inyección deben tener ≥ 10 mm y ≤ 60 mm de diámetro más largo.
4. Los sujetos que han progresado o no son elegibles para la terapia estándar disponible son elegibles para este ensayo después de la última dosis del tratamiento anterior que es ≥ 4 semanas o 5 semividas (si es necesario) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: los pacientes que hayan sido tratados previamente con IMLYGIC (Talimogene laherparepvec, T-Vec) son elegibles después de suspender la última dosis del tratamiento anterior con T-Vec durante ≥ 12 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
5. El sujeto tiene una esperanza de vida prevista ≥ 12 semanas.
6. El sujeto tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.

7. Un sujeto femenino es elegible para participar si no está embarazada y se aplica al menos 1 de las siguientes condiciones:

   • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O
   • WOCBP que acepta usar una forma aceptable de método anticonceptivo, que incluye:

   abstinencia, anticoncepción hormonal durante al menos 3 meses en combinación con un método de barrera, dispositivo intrauterino (colocación al menos 3 meses antes de la selección), capuchón cervical, condones con gel/espuma/crema anticonceptiva, o esterilización quirúrgica (ligadura de trompas al menos 6 meses antes de la selección o pareja que se sometió a una vasectomía al menos 6 meses antes de la selección).

8. La mujer debe aceptar no amamantar a partir de la selección, durante todo el período del estudio y 180 días después de la administración final del IP del estudio.
9. Las mujeres no deben donar óvulos a partir de la selección, durante todo el período del estudio y durante los 180 días posteriores a la administración final del IP del estudio.
10. El sujeto masculino debe aceptar permanecer en abstinencia o usar un condón durante todo el período de estudio y durante 180 días después de la administración final de IP del estudio.
11. El sujeto masculino con pareja(s) femenina(s) en edad fértil debe aceptar el uso de métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la administración final del IP del estudio.
12. El sujeto masculino no debe donar esperma durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la administración IP final del estudio.
13. El sujeto debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con los requisitos del estudio, incluidas las restricciones de medicamentos concomitantes prohibidos.
14. El sujeto acepta no participar en otro estudio de intervención mientras recibe IP del estudio.
15. El sujeto tiene la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto tiene toxicidad en curso ≥ Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado 2 atribuible a terapias antineoplásicas previas consideradas clínicamente significativas determinadas por el Investigador.
2. El sujeto ha tenido una cirugía mayor ≤ 4 semanas de selección.
3. El sujeto participa simultáneamente en otro estudio de intervención o ha recibido un producto en investigación < 4 semanas o 5 semividas (si es necesario) antes de la primera administración IP.
4. Sujetos con metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC), excepto pacientes con lesiones del SNC que han sido tratados y no tienen evidencia de progresión en el cerebro en CT/MRI durante ≥ 3 meses y han estado sin esteroides durante al menos 4 semanas antes de la primera administración de PI.

5. Sujeto con enfermedad autoinmune activa que requiere terapia sistémica en los últimos 2 años. (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangitis), enfermedad de Graves, hipofisitis, etc.). Son excepciones a este criterio las siguientes:

   • Sujeto con vitíligo o alopecia
   • Sujeto con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal
   • Asma infantil que se ha resuelto
   • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
   • Diabetes mellitus tipo 1 ※Nota: la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
6. Sujeto con otra neoplasia maligna que actualmente requiere tratamiento.
7. Sujetos con tumores que recubren las principales estructuras vasculares, como la arteria carótida, tumores adyacentes a estructuras neurovasculares vitales o tumores en ubicaciones con alto riesgo de EA o que no se consideren apropiados para inyección IT.

8. Sujeto con funciones inadecuadas de órganos y médula que cumplan cualquiera de los siguientes criterios:

   • con tratamiento de apoyo continuo en curso
   • Leucocitos < 3000/μL
   • Recuento absoluto de neutrófilos < 1500/μL
   • Plaquetas < 100.000/μL
   • Hemoglobina (Hgb) < 9 g/dL
   • Razón internacional normalizada (INR) > 1,5 × ULN y/o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) > 1,5 × límites institucionales normales, excepto para pacientes en grupos de escalada y expansión del Grupo B (lesiones viscerales) donde INR y aPTT deben ser normales
   • Bilirrubina total (TBL) > 1,5 × límites institucionales normales (sujetos con síndrome de Gilbert conocido que se excluyen si TBL > 3,0 × límites institucionales normales o bilirrubina directa > 1,5 × límites institucionales normales)
   • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) > 3,0 × límites normales institucionales. Sujetos con tumores en el hígado AST y ALT > 5 × límites institucionales normales.
   • Albúmina < 3,0 g/dl
   • Creatinina > 1,5 × límites normales institucionales
9. Sujeto con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la primera administración del estudio IP. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
10. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, cualquier forma de abuso de sustancias o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de las visitas o los requisitos del estudio, o una condición que podría invalidar comunicación con el Investigador.
11. Se sabe que el sujeto es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana, el antígeno de superficie de la hepatitis B, la inmunoglobulina central de la hepatitis B o el anticuerpo de inmunoglobulina G (IgG), o la hepatitis C (IgG o prueba de ácido ribonucleico (ARN)), lo que indica una infección aguda o crónica. El sujeto positivo para HbsAg debe someterse a la detección del título de ADN del virus de la hepatitis B (VHB). Para sujetos positivos para anticuerpos contra el VHC, se requieren más pruebas de ARN del VHC. Sin embargo, pueden incluirse en este estudio sujetos con las siguientes condiciones: el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) es negativo; si HBcAb es positivo, HBV-DNA (ácido desoxirribonucleico de HBV) < 200 UI/mL (o 1000 copias/mL).
12. El sujeto tiene antecedentes de ascitis de moderada a grave, ascitis clínicamente significativa y/o de rápida acumulación, várices esofágicas sangrantes, encefalopatía hepática o derrames pericárdicos y/o pleurales relacionados con insuficiencia hepática en los 6 meses previos a la selección. Se permite la ascitis leve que no impide la inyección IT segura de OH2.
13. El sujeto tiene un electrocardiograma (ECG) anormal clínicamente significativo en la selección.
14. El sujeto tiene una enfermedad cardiovascular sintomática en los 12 meses anteriores, a menos que se haya obtenido una consulta de cardiología y se haya obtenido autorización para participar en el estudio, incluidos, entre otros, los siguientes: enfermedad arterial coronaria significativa (p. ej., que requiere angioplastia o colocación de stent), infarto agudo de miocardio o angina de pecho inestable < 3 meses antes de la selección, hipertensión no controlada, arritmia clínicamente significativa o insuficiencia cardíaca congestiva (grado ≥ 2 de la New York Heart Association).
15. Sujeto que tiene antecedentes de diátesis hemorrágica, está en terapia anticoagulante o tiene parámetros fibrinolíticos de coagulación anormales (p. ej., tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), tiempo de protrombina (PT), tiempo de trombina (TT) y recuento de plaquetas) .
16. El sujeto tiene condiciones médicas que predisponen al sujeto a un riesgo médico adverso en caso de sobrecarga de volumen (p. ej., infusión de bolo de líquido intravenoso), taquicardia o hipotensión durante o después del tratamiento con OH2.
17. El sujeto tiene una hipersensibilidad conocida o sospechada al OH2 o a cualquiera de los componentes de la formulación utilizada, incluida una reacción adversa previa a vaccinia (p. ej., como vacuna contra la viruela).
18. El sujeto ha tenido una exposición previa con OH2.
19. Lesiones cutáneas herpéticas activas o complicaciones previas de infección herpética (p. ej., queratitis herpética o encefalitis).
20. Requiere tratamiento sistémico (intravenoso u oral) intermitente o crónico con un fármaco antiherpético (p. ej., aciclovir), que no sea el uso tópico intermitente.