OH2, вводимый внутриопухолевой инъекцией

Критерии включения:

1. Субъекты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет
2. Субъект должен иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз нерезектабельной местно-распространенной или метастатической меланомы, рака поджелудочной железы, метастазов в печень колоректального рака, рака молочной железы и других солидных опухолей. (Когорта А части 1 и части 2 будет включать пациентов с солидными опухолями с кожными/подкожными опухолевыми поражениями, такими как меланома, плоскоклеточный рак кожи и кожные/подкожные метастазы рака поджелудочной железы, колоректального рака, рака молочной железы и т. д. Часть 2 Когорта B будет включать пациентов с висцеральными опухолями.)
3. Субъект имеет поддающееся измерению заболевание, как определено RECIST версии 1.1. По крайней мере 1 очаг должен быть пригоден для внутриопухолевой (ИТ) инъекции. Повреждения для инъекции должны быть ≥ 10 мм и ≤ 60 мм в наибольшем диаметре.
4. Субъекты, у которых наступило прогрессирование или которые не подходят для доступной стандартной терапии, имеют право на участие в этом испытании после последней дозы предыдущего лечения, которая составляет ≥ 4 недель или 5 периодов полувыведения (при необходимости) до первой дозы исследуемого лечения. Примечание: пациенты, ранее получавшие IMLYGIC (Talimogene laherparepvec, T-Vec), имеют право на участие после прекращения приема последней дозы предыдущего лечения T-Vec за ≥ 12 недель до первой дозы исследуемого препарата.
5. Ожидаемая продолжительность жизни субъекта составляет ≥ 12 недель.
6. Субъект имеет статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

7. Женщина-субъект имеет право участвовать, если она не беременна и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

   • Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ
   • WOCBP, который соглашается использовать приемлемую форму метода контроля над рождаемостью, в том числе:

   воздержание, гормональная контрацепция не менее 3 мес в сочетании с барьерным методом, внутриматочная спираль (установка не менее 3 мес до скрининга), цервикальный колпачок, презервативы с противозачаточным гелем/пенкой/кремом или хирургическая стерилизация (перевязка маточных труб не менее 6 месяцев до скрининга или партнеру, перенесшему вазэктомию не менее чем за 6 месяцев до скрининга).

8. Субъект женского пола должен согласиться не кормить грудью, начиная с скрининга, в течение всего периода исследования и через 180 дней после последнего внутрибрюшинного введения в рамках исследования.
9. Субъект женского пола не должен быть донором яйцеклеток, начиная со скрининга, в течение всего периода исследования и в течение 180 дней после последнего внутрибрюшинного введения в рамках исследования.
10. Субъект мужского пола должен согласиться воздерживаться от употребления наркотиков или пользоваться презервативом в течение всего периода исследования и в течение 180 дней после последнего внутрибрюшинного введения в рамках исследования.
11. Субъект мужского пола с партнершей (партнершами) детородного возраста должен дать согласие на использование противозачаточных средств в течение периода лечения и в течение не менее 180 дней после последнего внутрибрюшинного введения в рамках исследования.
12. Субъект мужского пола не должен сдавать сперму в течение периода лечения и в течение как минимум 180 дней после последнего внутрибрюшинного введения в исследовании.
13. Субъект должен быть готов и способен соблюдать требования исследования, включая ограничения на запрещенные сопутствующие лекарства.
14. Субъект соглашается не участвовать в другом интервенционном исследовании во время получения ИС исследования.
15. Субъект способен понять и готов подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

1. Субъект имеет постоянную токсичность ≥ степени 2 по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE), связанную с предшествующей противоопухолевой терапией, которая считается клинически значимой, определенной исследователем.
2. Субъект перенес серьезную операцию в течение ≤ 4 недель скрининга.
3. Субъект одновременно участвует в другом интервенционном исследовании или получил исследуемый продукт <4 недель или 5 периодов полураспада (при необходимости) до первого внутрибрюшинного введения.
4. Субъект с симптоматическими метастазами в центральную нервную систему (ЦНС), за исключением пациентов с поражениями ЦНС, которые получали лечение и не имеют признаков прогрессирования в головном мозге на КТ/МРТ в течение ≥ 3 месяцев и не принимали стероиды в течение как минимум 4 недель до первого администрация ИП.

5. Субъект с активным аутоиммунным заболеванием, требующим системной терапии в течение последних 2 лет. (например, системная красная волчанка, синдром Вегенера (гранулематоз с полиангиитом), болезнь Грейвса, гипофизит и др.). Исключениями из этого критерия являются:

   • Субъект с витилиго или алопецией
   • Субъект с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильный после заместительной гормональной терапии.
   • Детская астма, которая разрешилась
   • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
   • Сахарный диабет 1 типа ※Примечание. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.
6. Субъект с другим злокачественным новообразованием, которое в настоящее время требует лечения.
7. Субъект с опухолями, покрывающими основные сосудистые структуры, такие как сонная артерия, опухолями, прилегающими к жизненно важным сосудисто-нервным структурам, или опухолями в местах с высоким риском НЯ или иным образом не подходящим для ИТ-инъекции.

8. Субъект с неадекватными функциями органов и костного мозга, отвечающий любому из следующих критериев:

   • с продолжающимся непрерывным поддерживающим лечением
   • Лейкоциты < 3000/мкл
   • Абсолютное количество нейтрофилов < 1500/мкл
   • Тромбоциты < 100 000/мкл
   • Гемоглобин (Hgb) < 9 г/дл
   • Международное нормализованное отношение (МНО) > 1,5 × ВГН и/или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) > 1,5 × установленные нормальные пределы, за исключением пациентов в группах эскалации и расширения группы В (нарушения внутренних органов), у которых МНО и аЧТВ должны быть нормальными
   • Общий билирубин (TBL) > 1,5 × институциональные нормальные пределы (субъекты с известным синдромом Жильбера, которые исключаются, если TBL > 3,0 × институциональные нормальные пределы или прямой билирубин > 1,5 × институциональные нормальные пределы)
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) > 3,0 × установленные нормальные пределы. Субъекты с опухолями печени АСТ и АЛТ > 5 × установленные нормальные пределы.
   • Альбумин < 3,0 г/дл
   • Креатинин > 1,5 × установленные нормальные пределы
9. Субъект с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалентов преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после первого введения исследуемого IP. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
10. Субъект имеет неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, любую форму злоупотребления психоактивными веществами или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение учебных посещений или требований, или состояние, которое может сделать недействительным общение со следователем.
11. Известно, что у субъекта положительный результат на вирус иммунодефицита человека, поверхностный антиген гепатита В, ядерный иммуноглобулин гепатита В или антитела иммуноглобулина G (IgG) или гепатит С (тест на IgG или рибонуклеиновую кислоту (РНК)), что указывает на острую или хроническую инфекцию. HbsAg-положительный субъект должен дополнительно пройти определение титра ДНК вируса гепатита В (HBV). Для субъектов с положительным результатом на антитела к ВГС требуется дальнейшее тестирование РНК ВГС. Однако в это исследование могут быть включены субъекты со следующими условиями: поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) отрицателен; если HBcAb положительный, HBV-ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота HBV) < 200 МЕ/мл (или 1000 копий/мл).
12. Субъект имеет в анамнезе умеренный или тяжелый асцит, клинически значимый и/или быстро накапливающийся асцит, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, печеночную энцефалопатию или перикардиальный и/или плевральный выпот, связанный с печеночной недостаточностью, в течение 6 месяцев после скрининга. Допускается легкий асцит, не препятствующий безопасному в/о введению OH2.
13. У субъекта клинически значимое отклонение от нормы на электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге.
14. Субъект имеет симптоматическое сердечно-сосудистое заболевание в течение предшествующих 12 месяцев, если не была получена консультация кардиолога и разрешение на участие в исследовании, включая, помимо прочего, следующее: серьезное заболевание коронарной артерии (например, требующее ангиопластики или стентирования), острый инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия. < 3 месяцев до скрининга, неконтролируемая артериальная гипертензия, клинически значимая аритмия или застойная сердечная недостаточность (класс ≥ 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
15. Субъект, который имеет геморрагический диатез в анамнезе, находится на антикоагулянтной терапии или имеет аномальные коагуляционно-фибринолитические параметры (например, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПВ), тромбиновое время (ТВ) и количество тромбоцитов) .
16. У субъекта есть медицинские условия, которые предрасполагают субъекта к неблагоприятному медицинскому риску в случае объемной нагрузки (например, внутривенное болюсное вливание жидкости), тахикардии или гипотензии во время или после лечения OH2.
17. Субъект имеет известную или предполагаемую гиперчувствительность к OH2 или любым компонентам используемого состава, включая предыдущую неблагоприятную реакцию на осповакцину (например, в качестве вакцины против оспы).
18. Субъект ранее подвергался воздействию OH2.
19. Активные герпетические поражения кожи или предшествующие осложнения герпетической инфекции (например, герпетический кератит или энцефалит).
20. Требуется прерывистое или хроническое системное (внутривенное или пероральное) лечение противогерпетическими препаратами (например, ацикловиром), кроме прерывистого местного применения.