RC48 联合替雷利珠单抗用于 BCG 治疗失败且 HER2 表达的 NMIBC 保留膀胱治疗

纳入标准：

1. ≥18岁

2. 组织学证实的复发性、非肌层浸润性膀胱癌；

   1. 组织病理学：患有任何变异型尿路上皮细胞癌（UCC）（即鳞状和/或腺上皮分化 UCC、具有微乳头状改变的 UCC、巢型变异 UCC、浆细胞样 UCC、神经内分泌 UCC 和肉瘤样 UCC）的患者均纳入研究。 任何淋巴浸润（LVI）的存在都被认为是高风险的证据。
   2. 乳头状癌必须是一种高风险疾病，定义为高级别 Ta/T1 病变。 此外，根据基线膀胱镜检查记录，在首次给予研究药物之前，受试者必须完全切除所有可见肿瘤。 在初次给予研究药物之前，高级别尿路上皮癌的细胞学结果必须为阴性。
   3. CIS 不需要完全切除，但必须在入组前完全切除并存的乳头状癌，并在基线膀胱镜检查中记录。 不需要恶性细胞的尿液细胞学阴性。
3. BCG治疗后复发时，我院病理科IHC检测存在HER2表达

4. BCG 治疗失败包括对 BCG 治疗无反应以及 BCG 治疗不充分后复发

   1. 充分的 BCG 治疗后无反应的受试者必须至少满足以下标准之一： 1) 在完成充分的 BCG 治疗后 12 个月内，持续或复发性单纯 CIS，伴或不伴有复发性 Ta/T1（非浸润性乳头状癌/肿瘤侵犯上皮下结缔组织）疾病； 2) 完成足够的卡介苗治疗后6个月内复发高级别Ta/T1疾病； 3) 在完成 BCG 诱导课程后的第一次疾病评估时出现 T1 高度疾病。 充分的BCG治疗（最低治疗要求）：在初始诱导过程中至少接受了6次全剂量治疗中的至少5次，并且在6个月内至少接受了1次维持治疗（每周一次全剂量和3次完成治疗中的2次）；或者在初始诱导疗程中接受 6 次全剂量中的至少 5 次，并在第二次诱导过程中接受 6 次全剂量中的至少 2 次。
   2. BCG 治疗不充分后复发：受试者必须符合以下标准： BCG 治疗完成后 12 个月内重度 Ta/T1 疾病复发（定义如下）：之前的 BCG 治疗不充分（最低治疗要求）包括在初始诱导疗程期间接受 6 次全剂量治疗中的至少 5 次。 或者在初始诱导疗程期间接受 6 次全剂量治疗中的至少 5 次，并在 6 个月内接受至少 1 次维持治疗（每周一次，3 次完整治疗中的 2 次）。 维持治疗期间允许使用一半或三分之一的剂量。
5. 拒绝或不适合根治性膀胱切除术
6. 心电图0~1
7. 主要器官功能正常，符合以下标准：

（1）血常规检查标准应满足（入组前14天内未输血、未接受粒细胞集落刺激因子治疗）：中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,000/mm3 血小板计数≥75,000/mm3 血红蛋白≥8.0g/dL (2)肝功能： i． 对于总胆红素水平>1.5×ULN的受试者，总胆红素≤1.5×规定的ULN或直接胆红素≤ULN ii． 正常值上限（ULN）≤丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）的2.5倍注：≤1.5×ULN（本标准仅适用于未接受抗凝治疗的患者；正在接受抗凝治疗的患者应将抗凝药物控制在治疗限度内）； (3)肾功能：采用Cockcroft-Gault公式测定肌酐清除率(CrCl)>30mL/min。

8.受试者（或其法定代表人）必须签署知情同意书（ICF），表明其了解研究的目的和程序并愿意参与研究； 9. 首次给予研究药物前 7 天内，育龄女性妊娠试验 (β-hCG)（尿液或血清）结果必须呈阴性。

排除标准：

1. 经组织学证实为肌层浸润（T2级或更高级别）的膀胱尿路上皮癌。
2. 组织病理学检查发现任何膀胱小细胞成分、单纯性、单纯性鳞状细胞癌或单纯性鳞状腺癌CIS；
3. 接受过其他PD-1/PD-L1抑制剂和/或HER2抑制剂；
4. 除正在治疗的疾病外的活动性恶性肿瘤（即过去 24 个月内疾病进展或需要改变治疗）。 仅允许以下特殊情况： i．过去 24 个月内已接受治疗并完全治愈的皮肤癌；二. 充分治疗的小叶原位癌 (LCIS) 和导管原位癌；三. 有局部乳腺癌病史并接受抗激素药物治疗，或有局部前列腺癌 (N0M0) 病史并接受雄激素阻断治疗。
5. 未受控制的心血管疾病史，包括：1）过去3个月内有下列任何一种情况：不稳定型心绞痛、心肌梗塞、心室颤动、环形室性心动过速、心脏骤停或已知的纽约心脏协会III-IV级充血性心力衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作； 2) 筛查期间心电图评估证实 QTc 间期延长（Fridericia；QTc > 480 ms）； 3) 近2个月内发生过肺栓塞或其他静脉血栓栓塞。
6. 孕妇或哺乳期妇女；
7. 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，除非受试者在过去六个月或更长时间内接受过稳定的抗逆转录病毒治疗（art），并且在过去6个月内没有发生机会性感染，并且在过去六个月内CD4计数> 350；
8. 有活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染证据（例如有丙型肝炎病史但丙型肝炎病毒聚合酶链反应检测结果与乙型肝炎表面抗原抗体阳性的正常人乙型肝炎可组）；
9. 尚未从过去抗癌治疗的毒性作用中恢复（除非没有临床意义的毒性作用，例如脱发、皮肤变色、神经病变和听力障碍）。
10. 伤口愈合延迟，定义为皮肤/褥疮溃疡、慢性腿部溃疡，已知胃溃疡或切口愈合。
11. 1个周期第1天大手术前4周内（不要认为TURBT属于大手术）。
12. 其他经研究者评估不适合参与研究的患者。