RC48 в сочетании с тислелизумабом для сохранения мочевого пузыря при НМИРМЖ с неэффективностью лечения БЦЖ и экспрессией HER2

Критерии включения:

1. ≥18 лет

2. Гистологически подтвержденный рецидивирующий неинвазивный рак мочевого пузыря;

   1. Гистопатология: были зарегистрированы пациенты с любым вариантом уротелиально-клеточной карциномы (UCC) (то есть, UCC с плоскоклеточной и/или железистой эпителиальной дифференцировкой, UCC с микропапиллярными изменениями, гнездовой вариант UCC, плазмоцитоидный UCC, нейроэндокринный UCC и саркоматоидный UCC). Наличие любой лимфатической инфильтрации (LVI) считается свидетельством высокого риска.
   2. Папиллярная карцинома должна быть заболеванием высокого риска, определяемым как поражение Ta/T1 высокой степени. Кроме того, у субъектов должны быть полностью удалены все видимые опухоли перед первоначальным введением исследуемого препарата, как задокументировано при исходной цистоскопии. Цитологические результаты для уротелиальной карциномы высокой степени злокачественности должны быть отрицательными до первоначального введения исследуемого препарата.
   3. CIS не требует полного иссечения, но должна быть полностью иссечена с сопутствующей папиллярной карциномой до включения в исследование и задокументировано при исходной цистоскопии. Отрицательная цитология мочи на наличие злокачественных клеток не требуется.
3. При рецидиве БЦЖ после лечения наличие экспрессии HER2 было обнаружено с помощью ИГХ в отделении патологии нашей больницы.

4. Неудача лечения БЦЖ включала отсутствие ответа на лечение БЦЖ и рецидив после неадекватного лечения БЦЖ.

   1. Субъекты без ответа после адекватного лечения БЦЖ должны соответствовать по крайней мере одному из следующих критериев: 1) Персистирующая или рецидивирующая простая CIS с рецидивом Ta/T1 или без него (неинвазивная папиллярная карцинома/опухолевая инвазия субэпителиальной соединительной ткани) заболевание в течение 12 месяцев после завершения адекватного лечения БЦЖ; 2) рецидив заболевания высокой степени Ta/T1 возник в течение 6 мес после завершения адекватного лечения БЦЖ; 3) Т1 высокая степень заболевания присутствовала при первой оценке заболевания после завершения курса индукции БЦЖ. Адекватное лечение БЦЖ (минимальные требования к лечению): по крайней мере 5 из 6 полных доз лечения были получены во время начального индукционного курса и по крайней мере 1 поддерживающая терапия в течение 6 месяцев (одна полная доза в неделю и 2 из 3 завершенных курсов лечения); Или получили не менее 5 из 6 полных доз в ходе начального индукционного курса и не менее 2 из 6 полных доз во время второго индукционного курса.
   2. Рецидив после неадекватного лечения БЦЖ: Субъекты должны соответствовать следующим критериям: Рецидив заболевания Ta/T1 высокой степени в течение 12 месяцев после завершения лечения БЦЖ (как определено ниже): Предыдущее неадекватное лечение БЦЖ (минимальные требования к лечению) включало получение не менее 5 из 6 полных доз лечения во время начального индукционного курса. Или получили по крайней мере 5 из 6 полных доз лечения во время начального вводного курса и по крайней мере 1 поддерживающую процедуру (один раз в неделю и 2 из 3 завершенных процедур) в течение 6 месяцев. Во время поддерживающего лечения допускается половина или треть дозы.
5. Отказаться или быть непригодным для радикальной цистэктомии
6. ЭКОГ 0~1
7. Основные органы функционируют нормально, соблюдены следующие критерии:

(1) Критерии планового обследования крови должны соответствовать критериям (отсутствие переливания крови и лечения гранулоцитарным колониестимулирующим фактором в течение 14 дней до зачисления): i. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1000/мм3 ii. Количество тромбоцитов ≥75 000/мм3 iii. Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл (2) Функция печени: i. Общий билирубин ≤1,5×ВГН или прямой билирубин ≤ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина>1,5×ВГН ii. Верхний предел нормальных значений (ВГН) ≤2,5 раза аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) Примечание: ≤1,5× ВГН (этот критерий применим только к пациентам, которые не получали антикоагулянтную терапию; пациенты, получающие антикоагулянтную терапию, должны принимать антикоагулянты в терапевтических пределах); (3) Функция почек. Для определения клиренса креатинина (CrCl) > 30 мл/мин использовали формулу Кокрофта-Голта.

8. Субъекты (или их законные представители) должны подписать форму информированного согласия (ICF), указывающую, что они понимают цель и процедуры исследования и готовы участвовать в исследовании; 9. Фертильные женщины должны иметь отрицательный результат теста на беременность (бета-ХГЧ) (моча или сыворотка) в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Подтверждена гистологией инфильтрации мышечного слоя (уровень Т2 или выше) уротелиальной карциномы мочевого пузыря.
2. Гистопатологическое исследование выявило любой мелкоклеточный состав мочевого пузыря, чистую плоскоклеточную карциному или простую плоскоклеточную аденокарциному CIS;
3. Получали другие ингибиторы PD-1/PD-L1 и/или ингибиторы HER2;
4. Активные злокачественные новообразования, отличные от заболевания, которое лечат (т. е. прогрессирование заболевания в течение последних 24 месяцев или требующее изменения лечения). Допускаются только следующие особые обстоятельства: i. Рак кожи, который лечился и полностью излечился в течение последних 24 месяцев; II. Адекватно пролеченная дольковая карцинома in situ (LCIS) и протоковая CIS; III. Локальный рак молочной железы в анамнезе и прием антигормональных препаратов или местный рак предстательной железы (N0M0) в анамнезе и прием андроген-блокирующей терапии.
5. Неконтролируемое сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, в том числе: 1) любое из следующего за последние 3 месяца: нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, фибрилляция желудочков, тороидальная желудочковая тахикардия, остановка сердца или известная застойная сердечная недостаточность класса III-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака; 2) удлиненный интервал QTc, подтвержденный оценкой ЭКГ во время скрининга (Fridericia; QTc > 480 мс); 3) Легочная эмболия или другая венозная тромбоэмболия в течение последних 2 месяцев.
6. Беременные или кормящие женщины;
7. Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), за исключением случаев, когда субъекты в течение последних шести месяцев или дольше принимали стабильную антиретровирусную терапию (АРТ), и оппортунистические инфекции не возникали в течение последних 6 месяцев, а количество CD4 за последние шесть месяцев > 350;
8. Иметь признаки активной инфекции гепатита В или гепатита С (например, гепатит С в анамнезе, но результаты обнаружения полимеразной цепной реакции вируса гепатита С и нормальные субъекты с положительными группами гепатита В на антитела к поверхностному антигену гепатита В);
9. До сих пор не восстановился от прошлых токсических эффектов противоопухолевой терапии (за исключением отсутствия клинической значимости токсических эффектов, таких как выпадение волос, изменение цвета кожи, невропатия и нарушение слуха).
10. Задержка заживления ран, определяемая как кожная/пролежневая язва, хроническая язва ноги, известная язва желудка или разрез для заживления.
11. 1 день цикла 1 крупная операция в течение 4 недель до нее (не думайте, что ТУРП относится к серьезной операции).
12. Остальные пациенты оценены исследователем как непригодные для участия в исследовании.