RC48 in combinazione con tislelizumab per il trattamento con risparmio della vescica in NMIBC con fallimento del trattamento con BCG ed espressione di HER2

Criterio di inclusione:

1. ≥18 anni

2. Cancro della vescica ricorrente, non muscolo-invasivo confermato istologicamente;

   1. Istopatologia: sono stati arruolati pazienti con qualsiasi variante di carcinoma a cellule uroteliali (UCC) (cioè differenziazione epiteliale squamosa e/o ghiandolare, UCC con alterazioni micropapillari, UCC variante del nido, UCC plasmacitoide, UCC neuroendocrino e UCC sarcomatoide). La presenza di qualsiasi infiltrazione linfatica (LVI) è considerata una prova di alto rischio.
   2. Il carcinoma papillare deve essere una malattia ad alto rischio definita come una lesione Ta/T1 di alto grado. Inoltre, tutti i tumori visibili devono essere rimossi completamente dai soggetti prima della somministrazione iniziale del farmaco in studio, come documentato alla cistoscopia basale. I risultati citologici per il carcinoma uroteliale di alto grado devono essere negativi prima della somministrazione iniziale del farmaco sperimentale.
   3. Il CIS non richiede l'escissione completa, ma deve essere completamente asportato con carcinoma papillare coesistente prima dell'arruolamento e documentato alla cistoscopia basale. Non è richiesto un esame citologico delle urine negativo per le cellule maligne.
3. Quando il BCG si è ripresentato dopo il trattamento, la presenza dell'espressione di HER2 è stata rilevata dall'IHC nel reparto di patologia del nostro ospedale

4. Il fallimento del trattamento con BCG includeva nessuna risposta al trattamento con BCG e recidiva dopo un trattamento con BCG inadeguato

   1. I soggetti senza risposta dopo un adeguato trattamento con BCG devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri: 1) CIS semplice persistente o ricorrente con o senza recidiva di malattia Ta/T1 (carcinoma papillare non invasivo/invasione tumorale del tessuto connettivo subepiteliale) entro 12 mesi dal completamento di un adeguato trattamento con BCG; 2) La recidiva di malattia Ta/T1 di alto grado si è verificata entro 6 mesi dal completamento di un adeguato trattamento con BCG; 3) La malattia di alto grado T1 era presente alla prima valutazione della malattia dopo il completamento di un corso di induzione al BCG. Trattamento adeguato con BCG (requisito minimo di trattamento): durante il corso di induzione iniziale sono stati ricevuti almeno 5 trattamenti a dose piena su 6 e almeno 1 trattamento di mantenimento entro 6 mesi (una dose intera a settimana e 2 trattamenti completati su 3); O ricevuto almeno 5 dosi complete su 6 nel corso di induzione iniziale e almeno 2 dosi complete su 6 nel secondo corso di induzione.
   2. Ricaduta dopo trattamento inadeguato con BCG: i soggetti devono soddisfare i seguenti criteri: recidiva della malattia Ta/T1 di alto grado entro 12 mesi dal completamento del trattamento con BCG (come definito di seguito): precedente trattamento con BCG inadeguato (requisito minimo di trattamento) comprendeva la ricezione di almeno 5 dei 6 trattamenti a dose piena durante il corso di induzione iniziale. O ricevuto almeno 5 trattamenti a dose piena su 6 durante il corso iniziale di induzione e almeno 1 trattamento di mantenimento (una volta alla settimana e 2 su 3 trattamenti completati) entro 6 mesi. La metà o un terzo della dose è consentita durante il trattamento di mantenimento.
5. Rifiutare o non essere idoneo alla cistectomia radicale
6. ECOG 0~1
7. Gli organi principali funzionano normalmente, i seguenti criteri sono soddisfatti:

(1) I criteri dell'esame di routine del sangue devono soddisfare (nessuna trasfusione di sangue e nessun trattamento con fattore stimolante le colonie di granulociti entro 14 giorni prima dell'arruolamento): i. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.000/mm3 ii. Conta piastrinica ≥75.000/mm3 iii. Emoglobina ≥ 8,0 g/dL (2) Funzionalità epatica: i. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN prescritto o bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 × ULN ii. Limite superiore dei valori normali (ULN) ≤2,5 volte di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) (3) Funzionalità renale: è stata utilizzata la formula di Cockcroft-Gault per determinare la clearance della creatinina (CrCl) > 30 mL/min.

8. I soggetti (oi loro rappresentanti legali) devono firmare un modulo di consenso informato (ICF) indicando che comprendono lo scopo e le procedure dello studio e sono disposti a partecipare allo studio; 9. Le donne fertili devono avere un risultato negativo del test di gravidanza (beta-hCG) (urina o siero) entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Confermato dall'istologia del carcinoma uroteliale della vescica con infiltrazione dello strato muscolare (livello T2 o superiore).
2. L'esame istopatologico ha rivelato qualsiasi composizione a piccole cellule della vescica, puro, puro carcinoma a cellule squamose o semplice adenocarcinoma squamoso CIS;
3. Ricevuto altro inibitore PD-1/PD-L1 e/o inibitore HER2;
4. Tumori maligni attivi diversi dalla malattia in trattamento (ad es. progressione della malattia negli ultimi 24 mesi o che richiedono un cambiamento nel trattamento). Sono consentite solo le seguenti circostanze speciali: i. Cancro della pelle trattato e completamente guarito negli ultimi 24 mesi; ii. Carcinoma lobulare in situ (LCIS) e CIS duttale adeguatamente trattati; iii. Una storia di carcinoma mammario locale e ricezione di farmaci antiormonali o una storia di carcinoma prostatico locale (N0M0) e ricezione di terapia di blocco degli androgeni.
5. Anamnesi di malattia cardiovascolare incontrollata, tra cui: 1) uno qualsiasi dei seguenti negli ultimi 3 mesi: angina instabile, infarto miocardico, fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare toroidale, arresto cardiaco o insufficienza cardiaca congestizia di Classe III-IV nota secondo la New York Heart Association, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio; 2) Intervallo QTc prolungato confermato dalla valutazione ECG durante lo screening (Fridericia; QTc > 480 ms); 3) Embolia polmonare o altra tromboembolia venosa negli ultimi 2 mesi.
6. Donne in gravidanza o allattamento;
7. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota, a meno che i soggetti negli ultimi sei mesi o più non abbiano accettato la stabilità della terapia antiretrovirale (arte) e non si siano verificate infezioni opportunistiche negli ultimi 6 mesi e negli ultimi sei mesi conta dei CD4 > 350;
8. Avere evidenza di infezione attiva da epatite B o epatite C (ad esempio, una storia di epatite C ma risultati di rilevamento della reazione a catena della polimerasi del virus dell'epatite C e soggetti normali di gruppi di lattina positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B anticorpo dell'epatite B);
9. Deve ancora riprendersi dagli effetti tossici del passato della terapia antitumorale (eccetto nessun significato clinico di effetti tossici, come perdita di capelli, scolorimento della pelle, neuropatia e problemi di udito).
10. Ritardo di guarigione della ferita, definito come ulcera cutanea/da decubito, ulcera cronica della gamba, ulcera gastrica nota o incisione da guarire.
11. 1 ciclo giorno 1 intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima (non pensare che TURBT appartenga a un intervento chirurgico maggiore).
12. Altri pazienti valutati dallo sperimentatore come non idonei alla partecipazione allo studio.