派姆单抗联合吉西他滨和顺铂作为潜在可切除肝内胆管癌围手术期治疗的单臂研究

纳入标准：

仅当满足以下所有标准时，参与者才有资格参与研究：

1. 在执行任何筛查程序之前提供签署的知情同意书。
2. 知情同意时年龄≥18岁。

3. 组织学（或细胞学）确诊为肝内胆管癌或疑似胆管起源的腺癌/胆管癌，可根据 RECIST 1.1 标准进行测量。

   a) 如果已证明位于先前照射区域的病变有进展，则认为该病变是可测量的。

4. 具有高风险但可切除的 ICC，局限于肝脏、胆管和/或区域淋巴结。 如果在筛查后 6 周内进行的高质量对比增强 CT 和/或 MRI +/- 正电子发射断层扫描 (PET) 扫描显示至少以下一项 (a-e)，则肿瘤将被视为高风险：

   1. T 期 ≥ Ib (Ib - IIIb)
   2. 孤立性病变 > 5 cm
   3. 多灶性肿瘤或卫星病灶局限于与主要病灶相同的肝叶，但技术上仍可切除
   4. 存在主要血管侵犯，但技术上仍可切除
   5. 可疑或受累区域淋巴结（N1）
   6. 血清 CA 19-9 > 200 U/mL
5. ECOG表现状态为0-1。
6. 足够的血液学状态：绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L；无论是否输血，血红蛋白 (Hgb) ≥ 9 g/dL；未输血时血小板 (PLT) ≥ 100 x 109/L。

7. 足够的肝功能：

   1. ALT 和 AST ≤2.5 × ULN，或存在肝转移时≤5 × ULN
   2. 总胆红素 ≤ 1.5 × ULN 且 < 2 mg/dL i。注意：总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的患者如果间接胆红素水平 ≤ 1.5 x ULN，则可以接受检查 ii。 注意：非肝脏原因（例如溶血、血肿）导致高胆红素血症的参与者可在与主要研究者讨论并达成一致后入组
   3. 国际标准化比值 (INR)、凝血酶原时间 (PT)、活化部分凝血活酶时间 (aPTT)：≤1.5 × ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 处于抗凝剂预期使用的治疗范围内
8. 肾功能充足：筛查时血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN，或计算的肌酐清除率（根据 Cockcroft-Gault 测定）≥ 50mL/min。
9. 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果需要的话，在抑制治疗中必须检测不到 HBV 病毒载量。
10. 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须已接受治疗并治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果 HCV 病毒载量未检测到，则符合资格。
11. 愿意并且能够参加试验并遵守所有试验要求。
12. 患有既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然病史或治疗不会干扰研究药物的安全性或有效性评估，在咨询医学监察员后可纳入其中。

13. 派姆单抗联合吉西他滨和顺铂对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 由于这个原因，并且由于已知本试验中使用的吉西他滨和顺铂具有致畸性，因此有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和在研究期间使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）。研究参与的持续时间。 （请参阅 MD 安德森机构政策# CLN1114 妊娠评估政策）。 这包括从月经开始（最早 8 岁）到 55 岁之间的所有女性患者，除非患者提出适用的排除因素，该因素可能是以下之一：

    • 绝经后（连续 12 个月以上没有月经）。
    • 子宫切除术或双侧输卵管卵巢切除术史。
    • 卵巢功能衰竭（绝经期范围内的卵泡刺激激素和雌二醇，接受过全盆腔放射治疗的人）。
    • 双侧输卵管结扎或其他绝育手术史。
    • 批准的节育方法如下： 激素避孕（即避孕） 避孕药、注射剂、埋植剂、透皮贴剂、阴道环）、宫内节育器 (IUD)、输卵管结扎或子宫切除术、输精管结扎后的受试者/伴侣、植入式或注射式避孕药具以及避孕套加杀精剂。 在整个试验期间和药物洗脱期内不进行性活动是可接受的做法；然而，周期性禁欲、安全期法和戒断法都不是可接受的节育方法。 如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
    • 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、参与研究期间以及治疗完成后 4 个月内采取适当的避孕措施。
14. 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。
15. 英语和非英语患者。
16. 接受有效抗逆转录病毒治疗且在 6 个月内病毒载量检测不到且 CD4 计数 > 100 个细胞/μL 的 HIV 患者有资格参加本试验。

排除标准：

如果符合以下任何标准，参与者将被排除在研究之外：

1. 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PDL2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX40、CD137）的药物的治疗。
2. 既往接受过 ICC 全身治疗。
3. 患有小细胞癌、神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、肉瘤、混合肿瘤组织学和/或粘液性囊性肿瘤。
4. 在分配前 4 周内已接受过全身抗癌治疗，包括研究药物。
5. 开始治疗后 3 个月内出现不受控制的并发疾病，包括症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常和心肌梗塞 (MI)。
6. 需要全身治疗的活动性和不受控制的细菌、病毒或真菌感染。
7. 在研究干预开始后 2 周内已接受过先前的放射治疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复，不需要皮质类固醇，并且没有患过放射性肺炎。 对于非 CNS 疾病的姑息性放射（≤ 2 周的放射治疗）允许 1 周的清除。
8. 在第一剂研究干预前 30 天内已接种过活疫苗或减毒活疫苗。 允许接种灭活疫苗。
9. 目前正在参加或曾经参加过研究药物的研究，或者在第一剂研究干预前 4 周内使用过研究设备。
10. 诊断为免疫缺陷或在首次服用研究药物前 7 天内正在接受慢性全身类固醇治疗（每日剂量超过 10 mg 泼尼松当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。
11. 已知的其他恶性肿瘤正在进展或在过去 2 年内需要积极治疗。 注意：不排除患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（不包括膀胱原位癌）且已接受潜在治愈性治疗的参与者。
12. 已知有活动性中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过脑转移治疗的参与者可以参加，只要他们放射学稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展证据（注意重复成像应在研究筛选期间进行）、临床稳定且不需要类固醇治疗在第一剂研究干预前至少 14 天。
13. 对派姆单抗和/或其任何赋形剂有严重过敏（≥3 级）。
14. 患有活动性自身免疫性疾病，在过去 2 年内需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
15. 有需要类固醇的（非传染性）肺炎/间质性肺病病史或目前患有肺炎/间质性肺病。
16. 有活动性感染，需要全身治疗。

17. 同时存在活动性乙型肝炎（定义为 HBsAg 阳性和/或可检测到 HBV DNA）和丙型肝炎病毒（定义为抗 HCV 抗体阳性和可检测到 HCV RNA）感染。

    注意：不需要乙型和丙型肝炎筛查测试，除非：

    • 已知 HBV 和 HCV 感染史
    • 根据当地卫生部门的规定
18. 有任何病症、治疗或实验室异常或其他情况的历史或当前证据，这些情况可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，从而不符合参与者的最佳利益根据治疗研究者的意见，参与者参与。
19. 已知患有精神或药物滥用疾病，经治疗研究者确定，这些疾病会干扰对试验要求的配合。
20. 在研究的预计持续时间内（从筛选访视开始到最后一次试验治疗剂量后 120 天）怀孕或正在哺乳或预计怀孕或生育孩子。
21. 已接受同种异体组织/实体器官移植。
22. 认知障碍。