Uno studio a braccio singolo su pembrolizumab con gemcitabina e cisplatino come terapia perioperatoria per il colangiocarcinoma intraepatico potenzialmente resecabile

Criterio di inclusione:

I partecipanti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

1. Fornitura del consenso informato firmato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura di screening.
2. Età ≥ 18 anni al momento del consenso informato.

3. Diagnosi istologicamente (o citologicamente) confermata di colangiocarcinoma intraepatico o adenocarcinoma di sospetta origine biliare/ colangiocarcinoma misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.

   a) Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.

4. Ha un ICC ad alto rischio, ma resecabile, confinato al fegato, al dotto biliare e/o ai linfonodi regionali. I tumori saranno considerati ad alto rischio se la scansione TC con mezzo di contrasto e/o RM +/- tomografia a emissione di positroni (PET) eseguita entro 6 settimane dallo screening mostra almeno uno dei seguenti (a-e):

   1. Stadio T ≥ Ib (Ib - IIIb)
   2. Lesione solitaria > 5 cm
   3. Tumori multifocali o lesioni satellite si presentano confinate allo stesso lobo del fegato della lesione dominante ma ancora tecnicamente resecabili
   4. Presenza di grave invasione vascolare ma ancora tecnicamente resecabile
   5. Linfonodi regionali sospetti o coinvolti (N1)
   6. Siero CA 19-9 > 200 U/mL
5. Performance status ECOG di 0-1.
6. Stato ematologico adeguato: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL con o senza trasfusioni; Piastrine (PLT) ≥ 100 x 109/L senza trasfusioni.

7. Funzionalità epatica adeguata:

   1. ALT e AST ≤2,5 × ULN o ≤5 × ULN in presenza di metastasi epatiche
   2. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN e < 2 mg/dL i. Nota: i pazienti con un livello di bilirubina totale > 1,5 x ULN saranno ammessi se il loro livello di bilirubina indiretta è ≤ 1,5 x ULN ii. Nota: i partecipanti con iperbilirubinemia dovuta a cause non epatiche (ad es. Emolisi, ematoma) possono essere arruolati dopo discussione e accordo con il ricercatore principale
   3. Rapporto internazionale normalizzato (INR), tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT): ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
8. Funzionalità renale adeguata: creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata (determinata secondo Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min allo screening.
9. Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
10. I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
11. Disposto e in grado di partecipare al processo e rispettare tutti i requisiti del processo.
12. I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia dell'agente sperimentale possono essere inclusi dopo aver consultato il monitor medico.

13. Gli effetti di pembrolizumab in combinazione con gemcitabina e cisplatino sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché la gemcitabina e il cisplatino utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per il durata della partecipazione allo studio. (Fare riferimento alla politica di valutazione della gravidanza MD Anderson politica istituzionale n. CLN1114). Ciò include tutte le pazienti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni (dagli 8 anni di età) e i 55 anni, a meno che la paziente non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti:

    • Postmenopausa (nessuna mestruazione in maggiore o uguale a 12 mesi consecutivi).
    • Storia di isterectomia o salpingooforectomia bilaterale.
    • Insufficienza ovarica (ormone follicolo stimolante ed estradiolo in menopausa, che hanno ricevuto la radioterapia pelvica intera).
    • Storia di legatura delle tube bilaterale o altra procedura di sterilizzazione chirurgica.
    • I metodi approvati di controllo delle nascite sono i seguenti: Contraccezione ormonale (ad es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, soggetto/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuali per la durata totale della sperimentazione e del periodo di interruzione della droga è una pratica accettabile; tuttavia l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
    • Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione del trattamento.
14. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
15. Pazienti inglesi e non anglofoni.
16. I pazienti con HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile e conta di CD4 > 100 cellule/µL entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio.

Criteri di esclusione:

I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o antiPDL2 o con un agente diretto a un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (ad esempio, CTLA-4, OX40, CD137).
2. Ha avuto una precedente terapia sistemica per ICC.
3. Presenta carcinoma a piccole cellule, tumori neuroendocrini, linfoma, sarcoma, istologia tumorale mista e/o neoplasia cistica mucinosa.
4. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane prima dell'assegnazione.
5. Malattie intercorrenti non controllate tra cui insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca e infarto miocardico (MI) entro 3 mesi dall'inizio della terapia.
6. Infezioni batteriche, virali o fungine attive e incontrollate che richiedono una terapia sistemica.
7. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤ 2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
8. - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
9. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio.
10. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
11. Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 2 anni. Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ, escluso il carcinoma in situ della vescica, che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa non sono esclusi.
12. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
13. Ha grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
14. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
15. Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
16. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.

17. Infezione attiva concomitante da virus dell'epatite B (definita come HBsAg positiva e/o HBV DNA rilevabile) e virus dell'epatite C (definita come anti-HCV Ab positiva e HCV RNA rilevabile).

    Nota: i test di screening per l'epatite B e C non sono richiesti a meno che:

    • Storia nota di infezione da HBV e HCV
    • Come disposto dall'Azienda sanitaria locale
18. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, in modo tale che non sia nel migliore interesse di il partecipante a partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore curante.
19. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo, come determinato dall'investigatore curante.
20. È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
21. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
22. Decadimento cognitivo.