Одногрупповое исследование пембролизумаба с гемцитабином и цисплатином в качестве периоперационной терапии потенциально резектабельной внутрипеченочной холангиокарциномы

Критерии включения:

Участники имеют право быть включенными в исследование, только если выполняются все следующие критерии:

1. Предоставление подписанного информированного согласия до выполнения любых процедур проверки.
2. Возраст ≥ 18 лет на момент информированного согласия.

3. Гистологически (или цитологически) подтвержденный диагноз внутрипеченочной холангиокарциномы или аденокарциномы подозреваемого билиарного происхождения/холангиокарциномы, поддающийся измерению в соответствии с критериями RECIST 1.1.

   а) Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются поддающимися измерению, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.

4. Имеет высокий риск, но операбельный, ICC, ограниченный печенью, желчными протоками и/или регионарными лимфатическими узлами. Опухоли будут считаться относящимися к группе высокого риска, если высококачественная КТ с контрастным усилением и/или МРТ +/- позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), выполненная в течение 6 недель после скрининга, покажет хотя бы одно из следующего (a-e):

   1. Т-стадия ≥ Ib (Ib - IIIb)
   2. Одиночное поражение > 5 см
   3. Наличие мультифокальных опухолей или сателлитных поражений, ограниченных той же долей печени, что и доминирующее поражение, но технически операбельных.
   4. Наличие крупной сосудистой инвазии, но технически операбельной.
   5. Подозрение или поражение регионарных лимфатических узлов (N1)
   6. Сыворотка CA 19-9 > 200 ЕД/мл
5. Статус производительности ECOG 0-1.
6. Адекватный гематологический статус: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л; Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл с трансфузиями или без них; Тромбоциты (ТПЛ) ≥ 100 x 109/л без трансфузий.

7. Адекватная функция печени:

   1. АЛТ и АСТ ≤2,5 × ВГН или ≤5 × ВГН при наличии метастазов в печени
   2. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН и < 2 мг/дл i. Примечание. Пациенты с уровнем общего билирубина > 1,5 x ULN будут допущены, если их уровень непрямого билирубина ≤ 1,5 x ULN ii. Примечание. Участники с гипербилирубинемией, вызванной непеченочной причиной (например, гемолиз, гематома), могут быть включены после обсуждения и согласования с главным исследователем.
   3. Международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ): ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов
8. Адекватная функция почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или расчетный клиренс креатинина (определяемый по Кокрофту-Голту) ≥ 50 мл/мин при скрининге.
9. У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
10. Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
11. Желание и возможность участвовать в испытании и соблюдение всех требований испытания.
12. Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого агента, могут быть включены после консультации с медицинским наблюдателем.

13. Влияние пембролизумаба в комбинации с гемцитабином и цисплатином на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что гемцитабин и цисплатин, используемые в этом исследовании, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на протяжении всего исследования. продолжительность участия в исследовании. (См. Политику оценки беременности MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Сюда входят все пациентки женского пола в период между началом менструации (уже в возрасте 8 лет) и до 55 лет, если у пациентки нет применимого исключающего фактора, который может быть одним из следующих:

    • Постменопауза (отсутствие менструаций более или равно 12 месяцам подряд).
    • Гистерэктомия или двусторонняя сальпингоофорэктомия в анамнезе.
    • Овариальная недостаточность (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в период менопаузы, получившие лучевую терапию всего таза).
    • Двусторонняя перевязка маточных труб или другая хирургическая стерилизация в анамнезе.
    • К одобренным методам контрацепции относятся: Гормональная контрацепция (т.е. противозачаточные таблетки, инъекция, имплантат, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, субъект/партнер после вазэктомии, имплантируемые или инъекционные контрацептивы и презервативы плюс спермицид. Воздержание от сексуальной активности в течение всего периода исследования и периода вымывания препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
    • Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения лечения.
14. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
15. Англо- и неанглоговорящие пациенты.
16. Пациенты с ВИЧ, получающие эффективную антиретровирусную терапию, с неопределяемой вирусной нагрузкой и числом CD4 > 100 клеток/мкл в течение 6 месяцев имеют право на участие в этом испытании.

Критерий исключения:

Участники исключаются из исследования, если применяется любой из следующих критериев:

1. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PDL2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий рецептор Т-клеток (например, CTLA-4, OX40, CD137).
2. Ранее проводилась системная терапия ICC.
3. Имеет мелкоклеточный рак, нейроэндокринные опухоли, лимфому, саркому, смешанную гистологию опухоли и/или муцинозное кистозное новообразование.
4. Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые препараты, в течение 4 недель до распределения.
5. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию и инфаркт миокарда (ИМ) в течение 3 месяцев после начала терапии.
6. Активная и неконтролируемая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция(и), требующая системной терапии.
7. Получил предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследовательского вмешательства. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤ 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, допускается 1-недельный вымывание.
8. Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. Допускается введение убитых вакцин.
9. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.
10. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
11. Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 2 лет. Примечание. Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ, за исключением рака мочевого пузыря in situ, которые прошли потенциально излечивающую терапию, не исключаются.
12. Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами. по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
13. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
14. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
15. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
16. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.

17. Сопутствующая активная инфекция гепатита В (определяется как HBsAg-положительный и/или обнаруживаемая ДНК ВГВ) и вируса гепатита С (определяется как анти-ВГС-положительный и определяемая РНК ВГС).

    Примечание. Скрининговые тесты на гепатит B и C не требуются, если:

    • Известный анамнез инфекции HBV и HCV
    • В соответствии с требованиями местного органа здравоохранения
18. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии, лабораторных отклонениях или других обстоятельствах, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования, так что это не отвечает интересам участник участвовать, по мнению лечащего исследователя.
19. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями исследования, как это установлено лечащим исследователем.
20. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.
21. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
22. Когнитивные нарушения.