Um estudo de braço único de pembrolizumabe com gencitabina e cisplatina como terapia perioperatória para colangiocarcinoma intra-hepático potencialmente ressecável

Critério de inclusão:

Os participantes são elegíveis para serem incluídos no estudo apenas se todos os seguintes critérios se aplicarem:

1. Fornecimento de Consentimento Informado assinado antes da realização de qualquer procedimento de triagem.
2. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento informado.

3. Diagnóstico confirmado histologicamente (ou citologicamente) de colangiocarcinoma intra-hepático ou adenocarcinoma de origem biliar suspeita/colangiocarcinoma mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1.

   a) As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.

4. Tem CIC de alto risco, mas ressecável, confinado ao fígado, ducto biliar e/ou linfonodos regionais. Os tumores serão considerados de alto risco se a tomografia computadorizada com contraste de alta qualidade e/ou ressonância magnética +/- tomografia por emissão de pósitrons (PET) realizada dentro de 6 semanas após a triagem mostrar pelo menos um dos seguintes (a-e):

   1. Estágio T ≥ Ib (Ib - IIIb)
   2. Lesão solitária > 5 cm
   3. Tumores multifocais ou lesões satélites apresentam-se confinados ao mesmo lobo do fígado que a lesão dominante, mas ainda tecnicamente ressecáveis
   4. Presença de invasão vascular importante, mas ainda ressecável tecnicamente
   5. Linfonodos regionais suspeitos ou envolvidos (N1)
   6. Soro CA 19-9 > 200 U/mL
5. Status de desempenho ECOG de 0-1.
6. Estado hematológico adequado: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL com ou sem transfusões; Plaquetas (PLT) ≥ 100 x 109/L sem transfusões.

7. Função hepática adequada:

   1. ALT e AST ≤2,5 × LSN, ou ≤5 × LSN na presença de metástases hepáticas
   2. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN e < 2 mg/dL i. Observação: Pacientes com nível de bilirrubina total > 1,5 x LSN serão permitidos se o nível de bilirrubina indireta for ≤ 1,5 x LSN ii. Nota: Os participantes com hiperbilirrubinemia devido a causa não hepática (por exemplo, hemólise, hematoma) podem ser inscritos após discussão e acordo com o investigador principal
   3. Razão normalizada internacional (INR), tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT): ≤1,5 ​​× ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
8. Função renal adequada: Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN, ou depuração de creatinina calculada (determinada por Cockcroft-Gault) ≥ 50mL/min na triagem.
9. Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
10. Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.
11. Disposto e capaz de participar do estudo e cumprir todos os requisitos do estudo.
12. Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do agente experimental podem ser incluídos após consulta com o monitor médico.

13. Os efeitos de pembrolizumabe em combinação com gencitabina e cisplatina no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque a gencitabina e a cisplatina usadas neste estudo são conhecidas por serem teratogênicas, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e para o duração da participação no estudo. (Consulte a Política de Avaliação de Gravidez MD Anderson Política Institucional nº CLN1114). Isso inclui todas as pacientes do sexo feminino, entre o início da menstruação (já aos 8 anos de idade) e 55 anos, a menos que a paciente apresente um fator de exclusão aplicável que pode ser um dos seguintes:

    • Pós-menopausa (ausência de menstruação em mais de ou igual a 12 meses consecutivos).
    • História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
    • Insuficiência ovariana (hormônio folículo estimulante e estradiol na faixa da menopausa, que receberam radioterapia pélvica total).
    • História de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento cirúrgico de esterilização.
    • Os métodos aprovados de controle de natalidade são os seguintes: Contracepção hormonal (i.e. pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), Dispositivo intrauterino (DIU), Laqueadura tubária ou histerectomia, Indivíduo/parceiro após vasectomia, Contraceptivos implantáveis ​​ou injetáveis ​​e preservativos mais espermicida. Não se envolver em atividade sexual durante todo o teste e o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método da abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
    • Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração do tratamento.
14. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
15. Pacientes que falam inglês e não inglês.
16. Pacientes com HIV em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável e contagem de CD4 > 100 células/µL em 6 meses são elegíveis para este estudo.

Critério de exclusão:

Os participantes são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

1. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou antiPDL2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX40, CD137).
2. Teve terapia sistêmica anterior para ICC.
3. Tem câncer de pequenas células, tumores neuroendócrinos, linfoma, sarcoma, histologia tumoral mista e/ou neoplasia cística mucinosa.
4. Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas antes da alocação.
5. Doença intercorrente não controlada incluindo insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca e enfarte do miocárdio (EM) nos 3 meses após o início da terapêutica.
6. Infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas e descontroladas que requerem terapia sistêmica.
7. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
8. Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. A administração de vacinas mortas é permitida.
9. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo.
10. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
11. Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 2 anos. Nota: Os participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ, excluindo carcinoma in situ da bexiga, que tenham sido submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
12. Tem metástases SNC ativas conhecidas e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
13. Apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
14. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
15. Tem história de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
16. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.

17. Hepatite B ativa concomitante (definida como HBsAg positivo e/ou HBV DNA detectável) e infecção pelo vírus da Hepatite C (definida como anti-HCV Ab positivo e HCV RNA detectável).

    Observação: Os testes de triagem para hepatite B e C não são necessários, a menos que:

    • História conhecida de infecção por HBV e HCV
    • Conforme determinado pela autoridade de saúde local
18. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo, de modo que não seja do melhor interesse do o participante a participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
19. Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo, conforme determinado pelo investigador responsável pelo tratamento.
20. Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
21. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
22. Comprometimento cognitivo.