Eine einarmige Studie zu Pembrolizumab mit Gemcitabin und Cisplatin als perioperative Therapie für potenziell resektables intrahepatisches Cholangiokarzinom

Einschlusskriterien:

Teilnehmer können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle der folgenden Kriterien zutreffen:

1. Bereitstellung einer unterzeichneten Einverständniserklärung vor der Durchführung jeglicher Screening-Verfahren.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.

3. Histologisch (oder zytologisch) bestätigte Diagnose eines intrahepatischen Cholangiokarzinoms oder Adenokarzinoms mit Verdacht auf biliären Ursprung/Cholangiokarzinom, das gemäß RECIST 1.1-Kriterien messbar ist.

   a) Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.

4. Hat ein hochriskantes, aber resezierbares ICC, das auf die Leber, den Gallengang und/oder regionale Lymphknoten beschränkt ist. Tumoren gelten als Hochrisikotumoren, wenn die hochwertige, kontrastmittelverstärkte CT- und/oder MRT +/- Positronenemissionstomographie (PET)-Untersuchung, die innerhalb von 6 Wochen nach dem Screening durchgeführt wird, mindestens eines der folgenden Symptome zeigt (a–e):

   1. T-Stadium ≥ Ib (Ib – IIIb)
   2. Einzelne Läsion > 5 cm
   3. Multifokale Tumoren oder Satellitenläsionen sind auf denselben Leberlappen wie die dominante Läsion beschränkt, aber technisch immer noch resezierbar
   4. Vorliegen einer größeren Gefäßinvasion, die jedoch technisch noch resezierbar ist
   5. Verdächtige oder befallene regionale Lymphknoten (N1)
   6. Serum CA 19-9 > 200 U/ml
5. ECOG-Leistungsstatus von 0-1.
6. Angemessener hämatologischer Status: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl mit oder ohne Transfusionen; Blutplättchen (PLT) ≥ 100 x 109/L ohne Transfusionen.

7. Ausreichende Leberfunktion:

   1. ALT und AST ≤2,5 × ULN oder ≤5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
   2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN und < 2 mg/dL i. Hinweis: Patienten mit einem Gesamtbilirubinspiegel > 1,5 x ULN werden zugelassen, wenn ihr indirekter Bilirubinspiegel ≤ 1,5 x ULN ist ii. Hinweis: Teilnehmer mit Hyperbilirubinämie aufgrund nicht hepatischer Ursachen (z. B. Hämolyse, Hämatom) können nach Rücksprache und Vereinbarung mit dem Hauptprüfarzt aufgenommen werden
   3. Internationales normalisiertes Verhältnis (INR), Prothrombinzeit (PT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT): ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
8. Ausreichende Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (bestimmt nach Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min beim Screening.
9. Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein.
10. Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn ihre HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist.
11. Bereit und in der Lage, an der Studie teilzunehmen und alle Anforderungen der Studie zu erfüllen.
12. Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfpräparats zu beeinträchtigen, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor eingeschlossen werden.

13. Die Auswirkungen von Pembrolizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil bekannt ist, dass Gemcitabin und Cisplatin in dieser Studie teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studienbeginn und für die Dauer der Studie zustimmen Dauer der Studienteilnahme. (Siehe Richtlinie zur Schwangerschaftsbeurteilung MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dazu gehören alle weiblichen Patienten zwischen dem Einsetzen der Menstruation (bereits im Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, bei der Patientin liegt ein anwendbarer Ausschlussfaktor vor, der einer der folgenden sein kann:

    • Postmenopausal (keine Menstruation in mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
    • Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie.
    • Eierstockversagen (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol in den Wechseljahren, die eine Ganzbecken-Strahlentherapie erhalten haben).
    • Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens.
    • Zugelassene Verhütungsmethoden sind: Hormonelle Empfängnisverhütung (d. h. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Proband/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer des Versuchs und der Drogenauswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben. Allerdings sind regelmäßige Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
    • Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Behandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
14. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
15. Englisch- und nicht englischsprachige Patienten.
16. Für diese Studie kommen Patienten mit HIV unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast und einer CD4-Zahl > 100 Zellen/µL innerhalb von 6 Monaten infrage.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

1. Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder AntiPDL2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff erhalten, der auf einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX40, CD137).
2. Hatte zuvor eine systemische Therapie gegen ICC.
3. Hat kleinzelligen Krebs, neuroendokrine Tumoren, Lymphome, Sarkome, gemischte Tumorhistologie und/oder muzinöse zystische Neoplasien.
4. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der Zuteilung zuvor eine systemische Krebstherapie einschließlich Prüfpräparaten erhalten.
5. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung einschließlich symptomatischer Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen und Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Therapie.
6. Aktive und unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion(en), die eine systemische Therapie erfordern.
7. Hat innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienintervention zuvor eine Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, dürfen keine Kortikosteroide benötigen und dürfen keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine einwöchige Auswaschphase zulässig.
8. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt.
9. Nimmt derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention ein Prüfgerät verwendet.
10. Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
11. Bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 2 Jahre eine aktive Behandlung erforderte. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ, ausgenommen Carcinoma in situ der Blase, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.
12. Hat aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis bekannt. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. seit mindestens 4 Wochen keine Anzeichen einer Progression durch wiederholte Bildgebung aufweisen (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studienscreenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil sind und keine Steroidbehandlung erforderlich ist für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.
13. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner Hilfsstoffe.
14. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als systemische Behandlung und ist zulässig.
15. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.
16. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.

17. Gleichzeitige aktive Infektion mit Hepatitis B (definiert als HBsAg-positive und/oder nachweisbare HBV-DNA) und Hepatitis-C-Virus (definiert als Anti-HCV-Ab-positive und nachweisbare HCV-RNA).

    Hinweis: Hepatitis-B- und C-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

    • Bekannte Vorgeschichte einer HBV- und HCV-Infektion
    • Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben
18. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie oder einen anderen Umstand, der die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte oder die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnte, so dass dies nicht im besten Interesse von ist Der Teilnehmer muss nach Meinung des behandelnden Prüfarztes teilnehmen.
19. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden, wie vom behandelnden Prüfer festgelegt.
20. Ist schwanger oder stillt oder erwartet innerhalb der geplanten Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Probebehandlung, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen.
21. Hatte eine allogene Gewebe-/Organtransplantation.
22. Kognitive Beeinträchtigung.