Une étude à un seul bras sur le pembrolizumab associé à la gemcitabine et au cisplatine comme traitement périopératoire du cholangiocarcinome intrahépatique potentiellement résécable

Critère d'intégration:

Les participants sont éligibles pour être inclus dans l'étude uniquement si tous les critères suivants s'appliquent :

1. Fourniture d'un consentement éclairé signé avant toute procédure de dépistage en cours.
2. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.

3. Diagnostic histologiquement (ou cytologiquement) confirmé de cholangiocarcinome intrahépatique ou d'adénocarcinome d'origine biliaire suspectée/cholangiocarcinome mesurable selon les critères RECIST 1.1.

   a) Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.

4. A un ICC à haut risque, mais résécable, confiné au foie, aux voies biliaires et/ou aux ganglions lymphatiques régionaux. Les tumeurs seront considérées comme à haut risque si la tomodensitométrie et/ou l'IRM +/- tomographie par émission de positons (TEP) de haute qualité réalisées dans les 6 semaines suivant le dépistage montrent au moins l'un des éléments suivants (a-e) :

   1. Stade T ≥ Ib (Ib - IIIb)
   2. Lésion solitaire > 5 cm
   3. Tumeurs multifocales ou lésions satellites présentes confinées au même lobe du foie que la lésion dominante mais toujours techniquement résécables
   4. Présence d'un envahissement vasculaire majeur mais encore techniquement résécable
   5. Ganglions lymphatiques régionaux suspects ou impliqués (N1)
   6. Sérum CA 19-9 > 200 U/mL
5. Statut de performance ECOG de 0-1.
6. Statut hématologique adéquat : Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ; Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL avec ou sans transfusion ; Plaquettes (PLT) ≥ 100 x 109/L sans transfusions.

7. Fonction hépatique adéquate :

   1. ALT et AST ≤ 2,5 × LSN, ou ≤ 5 × LSN en présence de métastases hépatiques
   2. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN et < 2 mg/dL i. Remarque : Les patients qui ont un taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN seront autorisés si leur taux de bilirubine indirecte est ≤ 1,5 x LSN ii. Remarque : les participants atteints d'hyperbilirubinémie due à une cause non hépatique (par exemple, hémolyse, hématome) peuvent être recrutés après discussion et accord avec l'investigateur principal
   3. Rapport international normalisé (INR), temps de prothrombine (PT), temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) : ≤ 1,5 × LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
8. Fonction rénale adéquate : Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN, ou clairance de la créatinine calculée (déterminée selon Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min au moment du dépistage.
9. Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
10. Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable.
11. Volonté et capable de participer à l'essai et de se conformer à toutes les exigences de l'essai.
12. Les patients ayant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité de l'agent expérimental peuvent être inclus après consultation avec le moniteur médical.

13. Les effets du pembrolizumab en association avec la gemcitabine et le cisplatine sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que la gemcitabine et le cisplatine utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pour la durée de participation à l'étude. (Reportez-vous à la politique d'évaluation de la grossesse MD Anderson Politique institutionnelle # CLN1114). Cela inclut toutes les patientes, entre le début des règles (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, sauf si la patiente présente un facteur d'exclusion applicable qui peut être l'un des suivants :

    • Postménopause (pas de menstruation pendant plus de ou égal à 12 mois consécutifs).
    • Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.
    • Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et œstradiol dans la plage de la ménopause, qui ont reçu une radiothérapie pelvienne entière).
    • Antécédents de ligature bilatérale des trompes ou d'une autre procédure de stérilisation chirurgicale.
    • Les méthodes de contraception approuvées sont les suivantes : Contraception hormonale (c.-à-d. pilule contraceptive, injection, implant, timbre transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, sujet/partenaire après vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables et préservatifs plus spermicide. Ne pas s'engager dans une activité sexuelle pendant toute la durée de l'essai et la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes acceptables de contraception. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
    • Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du traitement.
14. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
15. Patients anglophones et non anglophones.
16. Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable et un nombre de CD4 > 100 cellules/µL dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.

Critère d'exclusion:

Les participants sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique :

1. A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou antiPDL2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX40, CD137).
2. A déjà suivi un traitement systémique pour la CPI.
3. A un cancer à petites cellules, des tumeurs neuroendocrines, un lymphome, un sarcome, une histologie tumorale mixte et/ou un néoplasme kystique mucineux.
4. A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant l'attribution.
5. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angor instable, arythmie cardiaque et infarctus du myocarde (IM) dans les 3 mois suivant le début du traitement.
6. Infection(s) bactérienne(s), virale(s) ou fongique(s) active(s) et non contrôlée(s) nécessitant un traitement systémique.
7. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
8. A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée.
9. Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
10. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
11. Malignité supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 2 dernières années. Remarque : les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ, à l'exclusion du carcinome in situ de la vessie, qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
12. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention à l'étude.
13. Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
14. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
15. A des antécédents de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes ou a actuellement une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle.
16. A une infection active nécessitant un traitement systémique.

17. Infection active concomitante par l'hépatite B (définie comme HBsAg positif et/ou l'ADN du VHB détectable) et le virus de l'hépatite C (défini comme l'anticorps anti-VHC positif et l'ARN du VHC détectable).

    Remarque : Les tests de dépistage des hépatites B et C ne sont pas requis sauf si :

    • Antécédents connus d'infection par le VHB et le VHC
    • Tel que mandaté par l'autorité sanitaire locale
18. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire ou autre circonstance qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, de sorte qu'il n'est pas dans le meilleur intérêt de le participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
19. A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai, tel que déterminé par l'investigateur traitant.
20. Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
21. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.
22. Déficience cognitive.