Egykaros vizsgálat a pembrolizumabról gemcitabinnal és ciszplatinnal, mint a potenciálisan reszekálható intrahepatikus kolangiokarcinóma perioperatív terápiája

Bevételi kritériumok:

A résztvevők csak akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

1. A szűrési eljárások elvégzése előtt aláírt tájékoztatáson alapuló beleegyezés megadása.
2. Életkor ≥ 18 év a tájékozott beleegyezés időpontjában.

3. Szövettanilag (vagy citológiailag) igazolt intrahepatikus cholangiocarcinoma vagy feltételezett epeúti eredetű adenokarcinóma/cholangiocarcinoma, amely a RECIST 1.1 kritériumok szerint mérhető.

   a) A korábban besugárzott területen található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.

4. Magas kockázatú, de reszekálható ICC-je a májra, az epevezetékre és/vagy a regionális nyirokcsomókra korlátozódik. A daganatok akkor minősülnek magas kockázatúnak, ha a szűrést követő 6 héten belül végzett jó minőségű, kontrasztanyagos CT és/vagy MRI +/- pozitronemissziós tomográfia (PET) vizsgálat a következők közül legalább egyet mutat (a-e):

   1. T-stádium ≥ Ib (Ib - IIIb)
   2. Magányos elváltozás > 5 cm
   3. A multifokális daganatok vagy szatellit elváltozások a domináns lézióval azonos májlebenyre korlátozódnak, de technikailag még mindig reszekálhatók
   4. Jelentős vaszkuláris invázió jelenléte, de technikailag még mindig reszekálható
   5. Gyanús vagy érintett regionális nyirokcsomók (N1)
   6. Szérum CA 19-9 > 200 U/ml
5. ECOG teljesítmény állapota 0-1.
6. Megfelelő hematológiai állapot: Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl transzfúzióval vagy anélkül; Thrombocytaszám (PLT) ≥ 100 x 109/L transzfúzió nélkül.

7. Megfelelő májműködés:

   1. ALT és AST ≤2,5 × ULN, vagy ≤5 × ULN májmetasztázisok jelenlétében
   2. Összes bilirubin ≤ 1,5 × ULN és < 2 mg/dl i. Megjegyzés: Azok a betegek, akiknek összbilirubinszintje > 1,5 x ULN, akkor engedélyezhető, ha indirekt bilirubinszintjük ≤ 1,5 x ULN ii. Megjegyzés: A nem máj eredetű okok miatt (pl. hemolízis, vérömleny) szenvedő hiperbilirubinémiában szenvedő résztvevőket a vizsgálatot végző főorvossal folytatott megbeszélés és egyeztetés után lehet beiratkozni.
   3. Nemzetközi normalizált arány (INR), protrombin idő (PT), aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT): ≤1,5 ​​× ULN, kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
8. Megfelelő veseműködés: szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN, vagy számított kreatinin clearance (Cockcroft-Gault szerint meghatározva) ≥ 50 ml/perc a szűréskor.
9. Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzés jele van, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
10. Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük.
11. Hajlandó és tud részt venni a próbán, és megfelel minden próbakövetelménynek.
12. Azok a betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgált szer biztonságosságát vagy hatásosságát, az orvosi monitorral történt konzultációt követően bevonhatók a vizsgálatba.

13. A pembrolizumab gemcitabinnal és ciszplatinnal kombinált hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, valamint mivel a vizsgálatban használt gemcitabin és ciszplatin ismerten teratogén hatású, a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt és a tanulmányi részvétel időtartama. (Lásd: Terhességértékelési szabályzat, MD Anderson intézményi szabályzat # CLN1114). Ez magában foglalja az összes nőbeteget a menstruáció kezdete (már 8 éves kortól) és 55 éves kora között, kivéve, ha a beteg egy alkalmazható kizáró tényezővel rendelkezik, amely a következők egyike lehet:

    • Postmenopauzális (12 egymást követő hónapnál hosszabb vagy egyenlő menstruáció nincs).
    • Histerectomia vagy kétoldali salpingo-oophorectomia anamnézisében.
    • Petefészek-elégtelenség (tüszőstimuláló hormon és ösztradiol a menopauzás tartományban, akik teljes kismedencei sugárterápiát kaptak).
    • Kétoldali petevezeték lekötés vagy más műtéti sterilizációs eljárás anamnézisében.
    • A jóváhagyott fogamzásgátlási módszerek a következők: Hormonális fogamzásgátlás (pl. fogamzásgátló tabletták, injekció, implantátum, transzdermális tapasz, hüvelygyűrű), méhen belüli eszköz (IUD), petevezeték lekötése vagy méheltávolítás, alany/partner vazektómia után, beültethető vagy injekciós fogamzásgátlók, óvszer és spermicid. A szexuális tevékenység mellőzése a vizsgálat teljes időtartama és a kábítószer-eltávolítási időszak alatt elfogadható gyakorlat; azonban a periodikus absztinencia, a ritmusmódszer és az elvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
    • Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, és a kezelés befejezése után 4 hónappal.
14. Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.
15. Angol és nem angolul beszélő betegek.
16. Azok a HIV-fertőzött betegek, akik hatékony antiretrovirális terápiában részesülnek, 6 hónapon belül kimutathatatlan vírusterheléssel és 100 sejt/µl CD4-számmal, jogosultak a vizsgálatra.

Kizárási kritériumok:

A résztvevőket kizárják a vizsgálatból, ha az alábbi kritériumok bármelyike ​​teljesül:

1. Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy antiPDL2 szerrel vagy egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejtreceptorra (például CTLA-4, OX40, CD137) irányuló szerrel kapott.
2. Korábban szisztémás terápiában részesült ICC miatt.
3. Kissejtes rákja, neuroendokrin daganatai, limfómája, szarkómája, vegyes tumorszövettani és/vagy mucinosus cisztás neoplazmája van.
4. Korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket is, az elosztást megelőző 4 héten belül.
5. Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart és szívinfarktust (MI) a terápia megkezdését követő 3 hónapon belül.
6. Aktív és kontrollálatlan bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés(ek), amelyek szisztémás terápiát igényelnek.
7. A vizsgálati beavatkozás kezdetétől számított 2 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív besugárzása esetén 1 hetes kimosás megengedett (≤ 2 hét sugárterápia).
8. Élő vakcinát vagy élő attenuált vakcinát kapott a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt 30 napon belül. Elölt vakcinák beadása megengedett.
9. Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy használt vizsgálati eszközt a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 4 héten belül.
10. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiát kap (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.
11. Ismert további rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 2 évben. Megjegyzés: A potenciálisan gyógyító terápián átesett bőr bazálissejtes karcinómában, laphámsejtes karcinómában vagy in situ karcinómában szenvedő résztvevők nincsenek kizárva.
12. Ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz legalább 4 hétig nem mutatják a progresszió jeleit ismételt képalkotó vizsgálattal (megjegyezzük, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és szteroid kezelést nem igényelnek. legalább 14 nappal a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt.
13. Súlyos (≥3. fokozatú) túlérzékenysége van a pembrolizumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben.
14. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelési formának, és megengedett.
15. Korábban szerepel (nem fertőző) tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége van.
16. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.

17. Egyidejű aktív Hepatitis B (definíció szerint HBsAg pozitív és/vagy kimutatható HBV DNS) és Hepatitis C vírus (anti-HCV Ab pozitív és kimutatható HCV RNS) fertőzés.

    Megjegyzés: Hepatitis B és C szűrővizsgálatokra nincs szükség, kivéve, ha:

    • HBV és HCV fertőzés ismert anamnézisében
    • A helyi egészségügyi hatóság előírása szerint
18. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre vagy más körülményre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja a résztvevő részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, és ez nem szolgálja a legjobb érdekeket a résztvevő részt venni, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
19. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek a kezelő vizsgáló által megállapítottak szerint zavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
20. Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
21. Allogén szövet/szilárd szerv átültetésen esett át.
22. Kognitív zavar.