Een eenarmige studie van pembrolizumab met gemcitabine en cisplatine als peri-operatieve therapie voor mogelijk resectabel intrahepatisch cholangiocarcinoom

Inclusiecriteria:

Deelnemers komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn:

1. Verstrekking van ondertekende geïnformeerde toestemming voorafgaand aan eventuele screeningprocedures die worden uitgevoerd.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming.

3. Histologisch (of cytologisch) bevestigde diagnose van intrahepatisch cholangiocarcinoom of adenocarcinoom van vermoedelijke galwegoorsprong/cholangiocarcinoom die meetbaar is volgens de RECIST 1.1-criteria.

   a) Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.

4. Heeft een hoog risico, maar reseceerbaar, ICC beperkt tot de lever, galwegen en/of regionale lymfeklieren. Tumoren worden als risicovol beschouwd als de hoogwaardige, contrastversterkte CT- en/of MRI +/- positronemissietomografie (PET)-scan die binnen 6 weken na screening wordt uitgevoerd, ten minste een van de volgende aantoont (a-e):

   1. T-stadium ≥ Ib (Ib - IIIb)
   2. Eenzame laesie > 5 cm
   3. Multifocale tumoren of satellietlaesies aanwezig beperkt tot dezelfde lob van de lever als de dominante laesie, maar nog steeds technisch reseceerbaar
   4. Aanwezigheid van grote vasculaire invasie, maar nog steeds technisch reseceerbaar
   5. Verdachte of betrokken regionale lymfeklieren (N1)
   6. Serum CA 19-9 > 200 E/ml
5. ECOG-prestatiestatus van 0-1.
6. Adequate hematologische status: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dl met of zonder transfusies; Bloedplaatjes (PLT) ≥ 100 x 109/L zonder transfusies.

7. Adequate leverfunctie:

   1. ALAT en ASAT ≤2,5 × ULN, of ≤5 × ULN in aanwezigheid van levermetastasen
   2. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN en < 2 mg/dL i. Opmerking: patiënten met een totale bilirubinespiegel > 1,5 x ULN worden toegelaten als hun indirecte bilirubinespiegel ≤ 1,5 x ULN is ii. Opmerking: deelnemers met hyperbilirubinemie als gevolg van een niet-hepatische oorzaak (bijv. hemolyse, hematoom) kunnen worden ingeschreven na overleg en overeenstemming met de hoofdonderzoeker
   3. Internationale genormaliseerde ratio (INR), protrombinetijd (PT), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT): ≤1,5 ​​x ULN, tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
8. Adequate nierfunctie: serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN, of berekende creatinineklaring (bepaald volgens Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min bij screening.
9. Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
10. Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.
11. Bereid en in staat om deel te nemen aan het onderzoek en te voldoen aan alle vereisten voor het onderzoek.
12. Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksmiddel te verstoren, kunnen worden opgenomen na overleg met de medische monitor.

13. De effecten van pembrolizumab in combinatie met gemcitabine en cisplatine op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat gemcitabine en cisplatine in dit onderzoek teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voordat ze aan het onderzoek beginnen en voor de duur van studiedeelname. (Zie Zwangerschapsbeoordelingsbeleid MD Anderson Institutioneel Beleid # CLN1114). Dit omvat alle vrouwelijke patiënten tussen het begin van de menstruatie (al vanaf de leeftijd van 8 jaar) en 55 jaar, tenzij de patiënt een toepasselijke uitsluitingsfactor vertoont die een van de volgende kan zijn:

    • Postmenopauzale (geen menstruatie in meer dan of gelijk aan 12 opeenvolgende maanden).
    • Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie.
    • Ovariumfalen (follikelstimulerend hormoon en oestradiol in de menopauze, die volledige bekkenbestralingstherapie hebben gekregen).
    • Geschiedenis van bilaterale tubaligatie of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.
    • Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn de volgende: Hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, transdermale pleister, vaginale ring), intra-uterien apparaat (IUD), afbinden van de eileiders of hysterectomie, persoon/partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva en condooms plus zaaddodend middel. Geen seksuele activiteit uitoefenen gedurende de totale duur van de proef en de uitwasperiode van het geneesmiddel is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen acceptabele methoden voor anticonceptie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
    • Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek voor de duur van hun deelname aan het onderzoek, en 4 maanden na voltooiing van de toediening van de behandeling.
14. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
15. Engelstalige en niet-Engelstalige patiënten.
16. Patiënten met hiv die effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting en een CD4-telling > 100 cellen/µL binnen 6 maanden komen in aanmerking voor deze studie.

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

1. Eerdere therapie heeft gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of antiPDL2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX40, CD137).
2. Heeft eerdere systemische therapie voor ICC gehad.
3. Heeft kleincellige kanker, neuro-endocriene tumoren, lymfoom, sarcoom, gemengde tumorhistologie en/of mucineus cystisch neoplasma.
4. Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de toewijzing eerdere systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen.
5. Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen en myocardinfarct (MI) binnen 3 maanden na aanvang van de therapie.
6. Actieve en ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfectie(s) die systemische therapie vereisen.
7. Eerder radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤ 2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
8. Heeft binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een levend vaccin of een levend verzwakt vaccin gekregen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.
9. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
10. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereiste in de afgelopen 2 jaar. Opmerking: deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ, met uitzondering van carcinoom in situ van de blaas, die een potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.
12. Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder noodzaak van behandeling met steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
13. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab en/of een van zijn hulpstoffen.
14. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
15. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of heeft een huidige pneumonitis/interstitiële longziekte.
16. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.

17. Gelijktijdige actieve infectie met hepatitis B (gedefinieerd als HBsAg-positief en/of detecteerbaar HBV-DNA) en hepatitis C-virus (gedefinieerd als anti-HCV Ab-positief en detecteerbaar HCV-RNA).

    Opmerking: Hepatitis B- en C-screeningstests zijn niet vereist, tenzij:

    • Bekende voorgeschiedenis van HBV- en HCV-infectie
    • In opdracht van de lokale gezondheidsautoriteit
18. Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking of andere omstandigheid die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de deelnemer voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, zodat het niet in het beste belang is van de deelnemer om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
19. Heeft psychiatrische of verslavingsstoornissen gekend die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden belemmeren, zoals bepaald door de behandelend onderzoeker.
20. Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
21. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.
22. Cognitieve beperking.