En enarmsstudie av Pembrolizumab med gemcitabin og cisplatin som perioperativ terapi for potensielt resektabelt intrahepatisk kolangiokarsinom

Inklusjonskriterier:

Deltakere er kun kvalifisert for å bli inkludert i studien hvis alle følgende kriterier gjelder:

1. Levering av signert informert samtykke før eventuelle screeningprosedyrer utføres.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke.

3. Histologisk (eller cytologisk) bekreftet diagnose av intrahepatisk kolangiokarsinom eller adenokarsinom av mistenkt biliær opprinnelse/kolangiokarsinom som er målbar i henhold til RECIST 1.1-kriterier.

   a) Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.

4. Har høyrisiko, men resektabel, ICC begrenset til leveren, gallegangen og/eller regionale lymfeknuter. Svulster vil bli ansett som høyrisiko hvis høykvalitets, kontrastforsterket CT- og/eller MR +/- positronemisjonstomografi (PET)-skanning utført innen 6 uker etter screening viser minst ett av følgende (a-e):

   1. T-trinn ≥ Ib (Ib - IIIb)
   2. Solitær lesjon > 5 cm
   3. Multifokale svulster eller satellittlesjoner er begrenset til samme leverlapp som den dominerende lesjonen, men er fortsatt teknisk resekterbare
   4. Tilstedeværelse av større vaskulær invasjon, men fortsatt teknisk resekterbar
   5. Mistenkelige eller involverte regionale lymfeknuter (N1)
   6. Serum CA 19-9 > 200 U/mL
5. ECOG-ytelsesstatus på 0-1.
6. Tilstrekkelig hematologisk status: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL med eller uten transfusjoner; Blodplater (PLT) ≥ 100 x 109/L uten transfusjoner.

7. Tilstrekkelig leverfunksjon:

   1. ALAT og ASAT ≤2,5 × ULN, eller ≤5 × ULN i nærvær av levermetastaser
   2. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN og < 2 mg/dL i. Merk: Pasienter som har et totalt bilirubinnivå > 1,5 x ULN vil bli tillatt dersom deres indirekte bilirubinnivå er ≤ 1,5 x ULN ii. Merk: Deltakere med hyperbilirubinemi på grunn av ikke-hepatisk årsak (f.eks. hemolyse, hematom) kan bli registrert etter diskusjon og avtale med hovedetterforskeren
   3. Internasjonalt normalisert forhold (INR), protrombintid (PT), aktivert partiell tromboplastintid (aPTT): ≤1,5 ​​× ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
8. Tilstrekkelig nyrefunksjon: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN, eller beregnet kreatininclearance (bestemt i henhold til Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min ved screening.
9. For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
10. Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.
11. Villig og i stand til å delta i prøven og overholde alle prøvekrav.
12. Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerheten eller effektivitetsvurderingen av undersøkelsesmidlet, kan inkluderes etter konsultasjon med den medisinske monitoren.

13. Effekten av pembrolizumab i kombinasjon med gemcitabin og cisplatin på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi gemcitabin og cisplatin brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og for varighet av studiedeltakelsen. (Se retningslinjer for graviditetsvurdering MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dette inkluderer alle kvinnelige pasienter, mellom begynnelsen av menstruasjonen (så tidlig som 8 år) og 55 år med mindre pasienten har en gjeldende ekskluderende faktor som kan være en av følgende:

    • Postmenopausal (ingen menstruasjon i mer enn eller lik 12 påfølgende måneder).
    • Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
    • Ovariesvikt (follikkelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har mottatt strålebehandling av hele bekkenet).
    • Anamnese med bilateral tubal ligering eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.
    • Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: Hormonell prevensjon (dvs. p-piller, injeksjon, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhet (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, Subjekt/partner etter vasektomi, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler og kondomer pluss spermicid. Å ikke delta i seksuell aktivitet under hele prøveperioden og utvaskingsperioden er en akseptabel praksis; Men periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
    • Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført behandlingsadministrering.
14. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
15. Engelsk- og ikke-engelsktalende pasienter.
16. Pasienter med HIV på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig virusmengde og CD4-tall > 100 celler/µL innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien.

Ekskluderingskriterier:

Deltakere ekskluderes fra studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

1. Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller antiPDL2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-inhiberende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX40, CD137).
2. Har tidligere hatt systemisk behandling for ICC.
3. Har småcellet kreft, nevroendokrine svulster, lymfom, sarkom, blandet tumorhistologi og/eller mucinøs cystisk neoplasma.
4. Har mottatt tidligere systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker før tildeling.
5. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi og hjerteinfarkt (MI) innen 3 måneder etter oppstart av behandlingen.
6. Aktiv og ukontrollert bakteriell, viral eller soppinfeksjon(er) som krever systemisk terapi.
7. Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter start av studieintervensjon. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤ 2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom.
8. Har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studieintervensjon. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.
9. Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen med studieintervensjon.
10. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
11. Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 2 årene. Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller carcinoma in situ, unntatt carcinoma in situ i blæren, som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert.
12. Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt avbildning (merk at den gjentatte avbildningen bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling i minst 14 dager før første dose av studieintervensjon.
13. Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
14. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
15. Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
16. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.

17. Samtidig aktiv hepatitt B (definert som HBsAg positiv og/eller påviselig HBV DNA) og hepatitt C virus (definert som anti-HCV Ab positiv og påvisbar HCV RNA) infeksjon.

    Merk: Hepatitt B- og C-screeningstester er ikke nødvendig med mindre:

    • Kjent historie med HBV- og HCV-infeksjon
    • Som pålagt av lokale helsemyndigheter
18. Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik eller andre omstendigheter som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse i hele studiens varighet, slik at det ikke er til beste for deltakeren til å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
19. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken, som bestemt av behandlende etterforsker.
20. Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
21. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
22. Kognitiv svikt.