Un estudio de un solo brazo de pembrolizumab con gemcitabina y cisplatino como terapia perioperatoria para el colangiocarcinoma intrahepático potencialmente resecable

Criterios de inclusión:

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios:

1. Entrega de un consentimiento informado firmado antes de realizar cualquier procedimiento de detección.
2. Edad ≥ 18 años al momento del consentimiento informado.

3. Diagnóstico confirmado histológicamente (o citológicamente) de colangiocarcinoma intrahepático o adenocarcinoma con sospecha de origen biliar/colangiocarcinoma medible según los criterios RECIST 1.1.

   a) Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.

4. Tiene un ICC de alto riesgo, pero resecable, confinado al hígado, el conducto biliar y/o los ganglios linfáticos regionales. Los tumores se considerarán de alto riesgo si la tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) +/- tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) de alta calidad y con contraste muestra al menos uno de los siguientes (a-e):

   1. Estadio T ≥ Ib (Ib - IIIb)
   2. Lesión solitaria > 5 cm
   3. Tumores multifocales o lesiones satélite que se presentan confinadas al mismo lóbulo hepático que la lesión dominante pero aún técnicamente resecables
   4. Presencia de invasión vascular importante pero todavía técnicamente resecable
   5. Ganglios linfáticos regionales sospechosos o comprometidos (N1)
   6. Suero CA 19-9 > 200 U/mL
5. Estado funcional ECOG de 0-1.
6. Estado hematológico adecuado: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L; Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL con o sin transfusiones; Plaquetas (PLT) ≥ 100 x 109/L sin transfusiones.

7. Función hepática adecuada:

   1. ALT y AST ≤2,5 × ULN, o ≤5 × ULN en presencia de metástasis hepáticas
   2. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN y < 2 mg/dL i. Nota: Se permitirán pacientes que tengan un nivel de bilirrubina total > 1,5 x ULN si su nivel de bilirrubina indirecta es ≤ 1,5 x ULN ii. Nota: Los participantes con hiperbilirrubinemia debida a causas no hepáticas (p. ej., hemólisis, hematoma) pueden inscribirse después de discutirlo y acordarlo con el investigador principal.
   3. Índice internacional normalizado (INR), tiempo de protrombina (PT), tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT): ≤1,5 ​​× LSN, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
8. Función renal adecuada: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado (determinado según Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min en la selección.
9. Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
10. Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
11. Dispuesto y capaz de participar en el ensayo y cumplir con todos los requisitos del ensayo.
12. Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del agente en investigación pueden ser incluidos después de consultar con el monitor médico.

13. Se desconocen los efectos de pembrolizumab en combinación con gemcitabina y cisplatino en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que la gemcitabina y el cisplatino utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y para el duración de la participación en el estudio. (Consulte la Política de Evaluación de Embarazo MD Anderson Institucional Política # CLN1114). Esto incluye a todas las pacientes de sexo femenino, entre el inicio de la menstruación (desde los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que la paciente presente un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes:

    • Posmenopáusicas (sin menstruaciones en más de o igual a 12 meses consecutivos).
    • Antecedentes de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.
    • Insuficiencia ovárica (Hormona Folículo Estimulante y Estradiol en rango menopáusico, que hayan recibido Radioterapia Pélvica Total).
    • Antecedentes de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento quirúrgico de esterilización.
    • Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja pos vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables y condones más espermicida. No participar en actividad sexual durante la duración total del ensayo y el período de lavado de drogas es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
    • Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración del tratamiento.
14. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
15. Pacientes de habla inglesa y no inglesa.
16. Los pacientes con VIH que reciben una terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable y un recuento de CD4 > 100 células/µl en un plazo de 6 meses son elegibles para este ensayo.

Criterio de exclusión:

Los participantes quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

1. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o antiPDL2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX40, CD137).
2. Ha recibido tratamiento sistémico previo para ICC.
3. Tiene cáncer de células pequeñas, tumores neuroendocrinos, linfoma, sarcoma, histología tumoral mixta y/o neoplasia quística mucinosa.
4. Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas anteriores a la asignación.
5. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca e infarto de miocardio (IM) dentro de los 3 meses posteriores al inicio de la terapia.
6. Infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas y no controladas que requieren tratamiento sistémico.
7. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
8. Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.
9. Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
10. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 2 años. Nota: No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ, excluyendo el carcinoma in situ de la vejiga, que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa.
12. Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
13. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
14. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
15. Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
16. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.

17. Infección simultánea por hepatitis B activa (definida como HBsAg positivo y/o ADN del VHB detectable) y virus de la hepatitis C (definida como anti-VHC Ab positivo y ARN del VHC detectable).

    Nota: No se requieren pruebas de detección de hepatitis B y C a menos que:

    • Antecedentes conocidos de infección por VHB y VHC
    • Según lo dispuesto por la autoridad sanitaria local
18. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, de modo que no sea lo mejor para él. que el participante participe, a juicio del investigador tratante.
19. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo, según lo determine el investigador tratante.
20. Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
21. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
22. Deterioro cognitivo.