Jednoramienne badanie pembrolizumabu z gemcytabiną i cisplatyną jako okołooperacyjnej terapii potencjalnie resekcyjnego wewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych

Kryteria przyjęcia:

Uczestnicy kwalifikują się do udziału w badaniu tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

1. Dostarczenie podpisanej Świadomej Zgody przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur przesiewowych.
2. Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.

3. Potwierdzone histologicznie (lub cytologicznie) rozpoznanie wewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych lub gruczolakoraka z podejrzeniem dróg żółciowych/raka dróg żółciowych, które można zmierzyć zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.

   a) Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.

4. Ma wysokiego ryzyka, ale resekcyjne ICC ograniczone do wątroby, dróg żółciowych i / lub regionalnych węzłów chłonnych. Nowotwory zostaną uznane za guzy wysokiego ryzyka, jeśli wysokiej jakości tomografia komputerowa ze wzmocnieniem kontrastowym i/lub MRI +/- pozytonowa tomografia emisyjna (PET) wykonane w ciągu 6 tygodni od badania przesiewowego wykażą co najmniej jedno z poniższych (a-e):

   1. Stopień T ≥ Ib (Ib - IIIb)
   2. Pojedyncza zmiana > 5 cm
   3. Guzy wieloogniskowe lub zmiany satelitarne obecne są ograniczone do tego samego płata wątroby, co zmiana dominująca, ale technicznie możliwe do usunięcia
   4. Obecność dużego naciekania naczyń, ale nadal możliwe do usunięcia z technicznego punktu widzenia
   5. Podejrzane lub zajęte regionalne węzły chłonne (N1)
   6. Surowica CA 19-9 > 200 j./ml
5. Stan wydajności ECOG 0-1.
6. Właściwy stan hematologiczny: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl z transfuzjami lub bez; Płytki krwi (PLT) ≥ 100 x 109/l bez transfuzji.

7. Odpowiednia czynność wątroby:

   1. AlAT i AspAT ≤2,5 × GGN lub ≤5 × GGN w obecności przerzutów do wątroby
   2. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 × GGN i < 2 mg/dl i. Uwaga: Pacjenci, u których poziom bilirubiny całkowitej > 1,5 x ULN zostaną dopuszczeni do zabiegu, jeśli ich poziom bilirubiny pośredniej wynosi ≤ 1,5 x ULN ii. Uwaga: Uczestnicy z hiperbilirubinemią spowodowaną przyczynami niezwiązanymi z wątrobą (np. hemoliza, krwiak) mogą zostać włączeni po omówieniu i uzgodnieniu z głównym badaczem
   3. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT): ≤1,5 ​​× ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów
8. Prawidłowa czynność nerek: Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny (określony metodą Cockcrofta-Gaulta) ≥ 50 ml/min podczas badania przesiewowego.
9. W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane.
10. Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
11. Chęć i możliwość uczestniczenia w badaniu i spełnienia wszystkich wymagań dotyczących badania.
12. Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego środka, mogą zostać włączeni po konsultacji z monitorem medycznym.

13. Wpływ pembrolizumabu w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że gemcytabina i cisplatyna stosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania i w celu czas udziału w badaniu. (Patrz Zasady oceny ciąży MD Anderson Zasady instytucjonalne nr CLN1114). Obejmuje to wszystkie pacjentki w okresie od wystąpienia miesiączki (już w wieku 8 lat) do 55 lat, chyba że pacjentka ma odpowiedni czynnik wykluczający, którym może być jeden z następujących:

    • Okres pomenopauzalny (brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy).
    • Historia histerektomii lub obustronnej salpingo-ooforektomii.
    • Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w okresie menopauzy, które otrzymały radioterapię całej miednicy).
    • Historia obustronnego podwiązania jajowodów lub innej chirurgicznej procedury sterylizacji.
    • Zatwierdzone metody antykoncepcji to: Antykoncepcja hormonalna (tj. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyki, implanty, plastry przezskórne, krążki dopochwowe), wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, osoba/partnerka po wazektomii, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy i środki plemnikobójcze. Nieuczestniczenie w aktywności seksualnej przez cały czas trwania badania i okres wymywania leku jest dopuszczalną praktyką; jednak okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
    • Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu leczenia.
14. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
15. Pacjenci anglojęzyczni i nieanglojęzyczni.
16. Do tego badania kwalifikują się pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa i liczbą CD4 > 100 komórek/µl w ciągu 6 miesięcy.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy są wykluczeni z badania, jeśli spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Otrzymał wcześniejszą terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub antyPDL2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor komórek T (np. CTLA-4, OX40, CD137).
2. Miał poprzednią terapię systemową dla ICC.
3. Ma raka drobnokomórkowego, guzy neuroendokrynne, chłoniaka, mięsaka, mieszaną histologię guza i/lub nowotwór śluzowo-torbielowaty.
4. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym środki badane, w ciągu 4 tygodni przed przydziałem.
5. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca i zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.
6. Aktywne i niekontrolowane infekcje bakteryjne, wirusowe lub grzybicze wymagające leczenia ogólnoustrojowego.
7. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤ 2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
8. Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.
9. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego czynnika lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
10. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
11. Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 2 lat. Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ, z wyłączeniem raka in situ pęcherza moczowego, którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczeni.
12. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badań przesiewowych), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
13. Ma ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
14. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
15. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.
16. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.

17. Jednoczesne aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako HBsAg dodatni i/lub wykrywalny DNA HBV) i wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako anty-HCV Ab dodatni i wykrywalny RNA HCV).

    Uwaga: Testy przesiewowe na zapalenie wątroby typu B i C nie są wymagane, chyba że:

    • Znana historia zakażenia HBV i HCV
    • Zgodnie z zaleceniami lokalnych władz ds. zdrowia
18. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne lub inne okoliczności, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania, tak że nie leży to w najlepszym interesie uczestnika uczestnika do udziału, w opinii prowadzącego badanie.
19. Ma znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania, określonymi przez prowadzącego badanie.
20. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego.
21. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
22. Zaburzenia funkcji poznawczych.