Jednoramenná studie pembrolizumabu s gemcitabinem a cisplatinou jako perioperační terapie u potenciálně resekovatelného intrahepatálního cholangiokarcinomu

Kritéria pro zařazení:

Účastníci mohou být zařazeni do studie pouze tehdy, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

1. Poskytnutí podepsaného informovaného souhlasu před provedením jakýchkoli kontrolních postupů.
2. Věk ≥ 18 let v době informovaného souhlasu.

3. Histologicky (nebo cytologicky) potvrzená diagnóza intrahepatálního cholangiokarcinomu nebo adenokarcinomu suspektního biliárního původu/cholangiokarcinomu, která je měřitelná podle kritérií RECIST 1.1.

   a) Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.

4. Má vysoce rizikový, ale resekabilní ICC omezený na játra, žlučovod a/nebo regionální lymfatické uzliny. Nádory budou považovány za vysoce rizikové, pokud vysoce kvalitní skenování CT a/nebo MRI +/- pozitronové emisní tomografie (PET) provedené do 6 týdnů od screeningu ukáže alespoň jednu z následujících skutečností (a-e):

   1. T-fáze ≥ Ib (Ib - IIIb)
   2. Solitární léze > 5 cm
   3. Multifokální nádory nebo satelitní léze přítomné omezeně na stejný lalok jater jako dominantní léze, ale stále technicky resekovatelné
   4. Přítomnost velké vaskulární invaze, ale stále technicky resekovatelná
   5. Podezřelé nebo postižené regionální lymfatické uzliny (N1)
   6. Sérum CA 19-9 > 200 U/ml
5. Stav výkonu ECOG 0-1.
6. Adekvátní hematologický stav: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl s transfuzí nebo bez transfuze; Krevní destičky (PLT) ≥ 100 x 109/l bez transfuzí.

7. Přiměřená funkce jater:

   1. ALT a AST ≤ 2,5 × ULN nebo ≤ 5 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz
   2. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN a < 2 mg/dl i. Poznámka: Pacienti, kteří mají hladinu celkového bilirubinu > 1,5 x ULN, budou povoleni, pokud je jejich hladina nepřímého bilirubinu ≤ 1,5 x ULN ii. Poznámka: Účastníci s hyperbilirubinémií z jiné než jaterní příčiny (např. hemolýza, hematom) mohou být zapsáni po diskuzi a dohodě s hlavním zkoušejícím
   3. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR), protrombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT): ≤1,5 ​​× ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
8. Přiměřená funkce ledvin: Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu (stanovená podle Cockcroft-Gaulta) ≥ 50 ml/min při screeningu.
9. U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
10. Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
11. Ochota a schopnost zúčastnit se zkoušky a splnit všechny zkušební požadavky.
12. Po konzultaci s lékařským monitorem mohou být zařazeni pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnocené látky.

13. Účinky pembrolizumabu v kombinaci s gemcitabinem a cisplatinou na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že gemcitabin a cisplatina použité v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a délka studijní účasti. (Viz Zásady hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). To zahrnuje všechny pacientky mezi začátkem menstruace (již ve věku 8 let) a 55 lety, pokud se u pacientky nevyskytuje relevantní vylučovací faktor, kterým může být jeden z následujících:

    • Postmenopauzální (žádná menstruace po dobu delší nebo rovnající se 12 po sobě jdoucím měsícům).
    • Historie hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie.
    • Selhání vaječníků (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, kteří podstoupili radiační terapii celé pánve).
    • Anamnéza oboustranného podvázání vejcovodů nebo jiného chirurgického sterilizačního postupu.
    • Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), podvázání vejcovodů nebo hysterektomie, subjekt/partner po vasektomii, implantabilní nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drogy je přijatelnou praxí; nicméně periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
    • Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání léčby.
14. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
15. Anglicky i neanglicky mluvící pacienti.
16. Do této studie jsou způsobilí pacienti s HIV na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží a počtem CD4 > 100 buněk/µl během 6 měsíců.

Kritéria vyloučení:

Účastníci jsou ze studie vyloučeni, pokud platí některé z následujících kritérií:

1. Podstoupil předchozí terapii látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo antiPDL2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX40, CD137).
2. Má předchozí systémovou léčbu ICC.
3. Má malobuněčnou rakovinu, neuroendokrinní nádory, lymfom, sarkom, histologii smíšeného nádoru a/nebo mucinózní cystický novotvar.
4. Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů před přidělením.
5. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie a infarktu myokardu (MI) do 3 měsíců od zahájení léčby.
6. Aktivní a nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou léčbu.
7. Absolvoval předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
8. Dostal živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní intervence. Podání usmrcených vakcín je povoleno.
9. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.
10. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
11. Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 2 let. Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ, s výjimkou karcinomu in situ močového měchýře, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.
12. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní intervence.
13. Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
14. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
15. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
16. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.

17. Souběžná aktivní infekce hepatitidy B (definovaná jako HBsAg pozitivní a/nebo detekovatelná HBV DNA) a viru hepatitidy C (definovaná jako anti-HCV Ab pozitivní a detekovatelná HCV RNA).

    Poznámka: Screeningové testy na hepatitidu B a C se nevyžadují, pokud:

    • Známá anamnéza infekce HBV a HCV
    • Jak nařídil místní zdravotnický úřad
18. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě nebo jiné okolnosti, které by mohly zmást výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie, takže to není v nejlepším zájmu účastníka k účasti podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.
19. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie, jak určil ošetřující zkoušející.
20. Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
21. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
22. Kognitivní porucha.