基于 DBS 治疗 ET 的清醒与睡眠纤维束成像的多中心随机对照试验 (TREMBLE)

简介和理由

特发性震颤 特发性震颤是最常见的神经运动障碍，通常在很小的时候就开始出现。 20至30年后，该疾病会发展到晚期，患者会因手部震颤（颤抖、颤抖）而严重残疾（并且可能会出现头部、腿部和声带的额外颤抖）。 在大多数严重的情况下，药物治疗只能部分抑制震颤，而且随着时间的推移也会失去效果。 结果，患者无法再正确使用双手，例如在吃饭和进行日常生活活动时。 患者变得依赖护理。 此外，不自主的震颤具有社会扰乱性，使患者无法出现在公共场所；他们变得社会孤立。

由于震颤的严重程度逐渐增加（数十年），患者及其周围环境会相应地调整他们的生活。 例如，他们用吸管喝水，吃容易舀起的食物，并避免社交场合，因为颤抖被认为是令人不安的。 通常，几年前就可以考虑使用 DBS 治疗的可能性，但患者和护理人员都不知道这种可能性，或者 DBS 被视为实验性的。

丘脑 DBS 是一种有效的手术治疗方法，适用于尽管接受药物治疗但功能仍严重受限的致残性特发性震颤患者。 DBS脑电极手术置入过程中，患者处于清醒状态，以便监测电极植入的效果。 清醒 DBS 手术极其繁重，因此使许多患者无法接受治疗。 为了增加 DBS 的可及性，我们希望在睡着时进行手术。

功能性立体定向神经外科目前标准的 DBS 手术是在清醒状态下进行的。 患者在手术期间需要保持清醒，因为刺激电极进入大脑的最佳位置是通过术中临床测试确认的。 这个手术对于患者来说是极其繁重的：1) 需要进行颅内注射进行局部麻醉 2) 用四个骨针将框架固定在患者的头部 3) 将患者固定在手术台上进行手术 4) 钻孔他们的头骨和 5) 电极被植入，在此期间患者要接受数小时的 DBS 效果连续测试。

由于 MRI 纤维束成像技术（使用磁共振成像显示大脑区域之间的连接通路）的进步，DBS 的目标区域现在可以清晰地可视化，因此可以在睡眠状态下执行整个手术，而无需进行术中临床测试。 多项研究，包括最近在阿姆斯特丹 UMC 进行的帕金森病随机对照 DBS 试验，都表明睡眠 DBS 是安全的。 这项试验还表明，帕金森病患者在睡眠时接受 DBS 治疗，无论是在心理上还是在身体上，其侵入性都较小。 从逻辑上讲，睡眠DBS还可以减轻特发性震颤患者的手术负担。 预计这将增加星展银行的可及性。 这将使更多患有特发性震颤的人以及处于疾病早期阶段的人得到帮助；更多的患者将从 DBS 中长期受益。 为了确定睡眠 DBS 是否能像清醒 DBS 一样抑制特发性震颤，需要进行比较研究。

全身麻醉 全身麻醉常用于不同类型的手术。 在阿姆斯特丹 UMC，所有帕金森病患者、肌张力障碍、强迫症、厌食症或癫痫患者，在不需要围手术期检查的情况下，电极都处于睡眠状态。 在局部麻醉下接受电极插入的患者将接受全身麻醉以将脉冲发生器植入皮下。 该程序在第 4 章-受试者治疗中描述。

睡眠与清醒丘脑 DBS 治疗特发性震颤的比较

震颤抑制 自 20 世纪 80 年代以来，针对原发性震颤的 DBS 一直针对丘脑（一种位于深层灰质脑核）。 目前 DBS 领域的重点是神经网络，而不是大脑中单独的细胞核。 几项研究表明特发性震颤是由小脑皮质投射的病理网络活动引起的。 近年来，用于大脑网络可视化的 MRI 技术在 DBS 软件模块中得到广泛应用。 3-Tesla MRI 扩散确定性纤维束成像是可视化脑核和不同皮质区域之间结构连接的强大工具。 近年来，几个 DBS 小组报告了在 DBS 治疗特发性震颤时使用纤维束描记术可视化小脑皮质投射或齿状红丘脑束 (DRT)。 通过可视化 DRT，生成 DBS 电极放置的直接目标。 在阿姆斯特丹 UMC，我们从 2017 年起就一直在评估 DRT 在特发性震颤中的 DBS 治疗效果。 从那时起，我们发表了两项评估基于 DRT 的 DBS 治疗原发性震颤的主要研究。 首先，我们通过应用标准化技术来构建纤维束并使用新开发的 MRI 序列，研究了确定性 DRT 纤维束成像的优化；快速灰质采集 T1 反转恢复 (FGATIR​​)。 这使我们能够构建 DRT 的近似值，该近似值与 DBS 的最佳震颤控制密切相关。 在下面的前瞻性临床研究中，我们对所有特发性震颤 DBS 病例实施了这种 DRT 技术。 我们表明，在术中测试期间，基于 DRT 描述的预定轨迹在所有情况下都显示出完全的震颤抑制。 术中测试证实（术前生成的）DRT 准确指示了抑制震颤的最佳位置。 这两项研究表明，基于 DRT 的 DBS 为特发性震颤的 DBS 提供了直接目标区域，并且可能省略了术中清醒测试的需要。

不良反应 多项研究，包括最近在阿姆斯特丹 UMC 进行的帕金森病随机对照 DBS 试验，都表明睡眠 DBS 是安全的。 该试验还表明，睡眠时的 DBS 对人们的心理和身体影响较小。6 多项研究报告了原发性震颤丘脑/DRT DBS 后出现构音障碍和步态共济失调的情况。 当在清醒测试刺激期间发生构音障碍时，通常无法区分术中测试的影响和电极引入引起的水肿。 此外，在三分之一的患者中，在随访期间刺激诱发的构音障碍之前没有在测试刺激期间出现构音障碍，表明这不是慢性效应的可靠预测因子。 步态共济失调无法在手术期间进行测试，并且通常在随访期间逐渐发生，无论是否存在预先存在的平衡困难。 这表明术中清醒测试不能用于防止随访期间发生这些副作用。 另一种已知的副作用可能是由位于（经过）丘脑附近的皮质脊髓纤维的共同刺激引起的。 在我们最近的特发性震颤研究中，我们表明纤维束描记术也可用于可视化皮质脊髓纤维，确保与 DBS 电极轨迹有足够的距离，以防止共同刺激（这将导致不自主的肌肉收缩）。

总之，由于对特发性震颤病理生理学和 MRI 纤维束成像技术的深入了解，现在可以直接可视化参与震颤发生的部分脑震颤网络，即齿状红丘脑束。 在清醒的 DBS 中，该束提供了直接目标，并显示出与最佳震颤控制的高度相关性，并且具有可比的副作用特征。 因此，DBS 手术现在可以在睡着时进行。 据我们所知，尚未进行随机对照试验来比较清醒和睡眠纤维束成像引导的 DBS 在原发性震颤中的结果。