Многоцентровое РКИ исследования DBS в бодрствовании и во сне на основе трактографии для ЭТ (TREMBLE)

ВВЕДЕНИЕ И ОБОСНОВАНИЕ

Эссенциальный тремор Эссенциальный тремор является наиболее распространенным неврологическим двигательным расстройством и часто начинается в раннем возрасте. В 20–30 лет расстройство переходит в запущенную стадию, при которой больные сильно инвалидизируются, в частности, тремором (дрожанием, тряской) рук (могут возникать дополнительные тряски головы, ног и голосовых связок). В наиболее тяжелых случаях медикаментозное лечение лишь частично подавляет тремор, а также со временем теряет эффект. В результате пациенты больше не могут правильно пользоваться руками, например, во время еды и выполнения повседневных дел. Пациенты становятся зависимыми от ухода. Кроме того, непроизвольный тремор является социально разрушительным и не позволяет пациентам появляться в общественных местах; они становятся социально изолированными.

Поскольку интенсивность тремора увеличивается постепенно (в течение десятилетий), пациенты и их ближайшее окружение соответствующим образом адаптируют свою жизнь. Например, они пьют через соломинку, едят пищу, которую легко зачерпнуть, и избегают общественных мероприятий, потому что дрожь воспринимается как тревожная. Часто возможность лечения с помощью DBS можно было бы рассмотреть на несколько лет раньше, однако эта возможность неизвестна ни пациенту, ни лицу, осуществляющему уход, или же DBS рассматривается как экспериментальная.

Таламическая DBS является эффективным хирургическим лечением пациентов с инвалидизирующим эссенциальным тремором, у которых, несмотря на медикаментозное лечение, имеются серьезные ограничения в функционировании. Во время хирургического размещения электродов DBS в головной мозг пациенты не спят, чтобы можно было контролировать эффект от имплантации электродов. Операция Awake DBS чрезвычайно обременительна и поэтому не позволяет многим пациентам проходить лечение. Чтобы повысить доступность DBS, мы хотим проводить операцию во сне.

Функциональная стереотаксическая нейрохирургия В настоящее время стандартная процедура DBS выполняется в сознании. Пациенты должны быть в сознании во время операции, так как оптимальное размещение электродов стимуляции в головном мозге подтверждается интраоперационными клиническими испытаниями. Эта процедура крайне обременительна для пациентов: 1) для местной анестезии необходимы краниальные инъекции 2) к голове фиксируется каркас с помощью четырех костных штифтов 3) они крепятся к операционному столу для проведения процедуры 4) в них просверливаются фрезевые отверстия им имплантируют череп и 5) электроды, в течение которых пациенты часами непрерывно проверяются на эффект DBS.

Благодаря достижениям в методах МРТ-трактографии (отображение соединительных путей между областями мозга с помощью магнитно-резонансной томографии) целевая область для DBS теперь может быть четко визуализирована, и поэтому можно выполнить всю процедуру во сне без необходимости интраоперационного клинического тестирования. Несколько исследований, в том числе недавнее рандомизированное контролируемое исследование DBS при болезни Паркинсона в UMC Амстердама, показали, что DBS во сне безопасен. Это исследование также показало, что пациенты с болезнью Паркинсона воспринимали DBS во сне как менее агрессивное как психологически, так и физически. Логично предположить, что DBS во сне также снижает бремя хирургического вмешательства у пациентов с эссенциальным тремором. Ожидается, что это повысит доступность DBS. Это позволило бы оказать помощь большему количеству людей с эссенциальным тремором, а также на более ранней стадии их заболевания; больше пациентов получат пользу от DBS в течение более длительного периода времени. Чтобы определить, подавляет ли DBS во сне эссенциальный тремор так же, как DBS бодрствования, необходимо провести сравнительное исследование.

Общая анестезия Общая анестезия обычно используется в различных видах хирургии. В амстердамском UMC всем пациентам с болезнью Паркинсона, пациентам с дистонией, обсессивно-компульсивным расстройством, анорексией или эпилепсией, у которых нет необходимости в периоперационном тестировании, электроды засыпают. Пациенты, которым вводят электроды под местной анестезией, получат общую анестезию для подкожной имплантации генератора импульсов. Процедура описана в главе 4 – Лечение субъектов.

Спящий по сравнению с бодрствующим таламическим DBS для эссенциального тремора

Подавление тремора С 1980-х годов DBS для эссенциального тремора был нацелен на таламус, глубоко расположенное ядро ​​​​серого вещества головного мозга. Текущий акцент в области DBS делается на нейронных сетях, а не на отдельных ядрах мозга. Несколько исследований показали, что эссенциальный тремор возникает из-за патологической сетевой активности в мозжечково-кортикальных проекциях. В последние годы методы МРТ для визуализации сетей мозга стали широко доступны в программных модулях DBS. Диффузионно-детерминистическая трактография МРТ мощностью 3 Тесла является мощным инструментом для визуализации структурных связей между ядрами мозга и различными областями коры. В последние годы несколько групп DBS сообщили об использовании трактографии для визуализации мозжечково-кортикальных проекций или дентато-рубро-таламического тракта (DRT) при DBS при эссенциальном треморе. Путем визуализации DRT была создана прямая цель для размещения электрода DBS. В UMC Амстердама мы оцениваем DRT для DBS при эссенциальном треморе с 2017 года. С тех пор мы опубликовали два крупных исследования, оценивающих DBS на основе DRT при эссенциальном треморе. Во-первых, мы изучили оптимизацию детерминистической трактографии DRT, применяя стандартизированную технику построения тракта и используя недавно разработанную последовательность МРТ; быстрое восстановление инверсии T1 серого вещества (FGATIR). Это позволило нам построить аппроксимацию DRT, которая сильно коррелирует с оптимальным контролем тремора для DBS. В следующем проспективном клиническом исследовании мы применили этот метод DRT для всех наших случаев DBS при эссенциальном треморе. Мы показали, что при интраоперационном тестировании заранее определенная траектория на основе изображения DRT показала полное подавление тремора во всех случаях. Интраоперационное тестирование подтвердило, что оптимальное место для подавления тремора было точно указано с помощью (созданного до операции) DRT. Эти два исследования показывают, что DBS на основе DRT обеспечивает прямую целевую область для DBS при эссенциальном треморе и, возможно, исключает необходимость интраоперационного тестирования в бодрствующем состоянии.

Побочные эффекты Несколько исследований, в том числе недавнее рандомизированное контролируемое исследование DBS при болезни Паркинсона в Университете Амстердама, показали, что DBS во сне безопасен. Это исследование также показало, что люди во сне воспринимают DBS менее агрессивно как психологически, так и физически. Многочисленные исследования сообщают о дизартрии и атаксии походки после таламического/DRT DBS при эссенциальном треморе. При возникновении дизартрии во время пробной стимуляции бодрствования обычно невозможно отличить эффекты интраоперационной пробы от отека вследствие введения электрода. Более того, у трети пациентов дизартрия, индуцированная стимуляцией, во время наблюдения не предшествовала дизартрии во время тестовой стимуляции, что указывает на то, что это не является надежным предиктором хронических эффектов. Атаксия походки не может быть проверена во время операции и обычно возникает постепенно в ходе последующего наблюдения, как с ранее существовавшими трудностями равновесия, так и без них. Это показывает, что интраоперационное тестирование в бодрствующем состоянии нельзя использовать для предотвращения возникновения этих побочных эффектов во время последующего наблюдения. Другой известный побочный эффект может быть вызван совместной стимуляцией корково-спинномозговых волокон, расположенных (проходящих) вблизи таламуса. В наших недавних исследованиях эссенциального тремора мы показали, что трактографию также можно использовать для визуализации корково-спинномозговых волокон, обеспечивая достаточное расстояние до траектории электрода DBS для предотвращения совместной стимуляции (которая может привести к непроизвольным сокращениям мышц).

В целом, благодаря новым знаниям в области патофизиологии эссенциального тремора и методам МРТ-трактографии, теперь стало возможным непосредственно визуализировать часть сети тремора мозга, участвующую в возникновении тремора, дентаторно-руброталамический тракт. В бодрствующем DBS этот тракт обеспечивал прямую цель и показал высокую корреляцию с оптимальным контролем тремора с сопоставимым профилем побочных эффектов. Таким образом, операция DBS теперь может выполняться во сне. Насколько нам известно, рандомизированное контролируемое исследование не проводилось для сравнения исходов DBS в бодрствующем состоянии и во сне под контролем трактографии при эссенциальном треморе.