Multisenter RCT av Awake Versus Sleeping Tractography Basert DBS for ET (TREMBLE)

INNLEDNING OG BEGRUNDELSE

Essensiell tremor Essensiell tremor er den vanligste nevrologiske bevegelsesforstyrrelsen og begynner ofte i tidlig alder. I løpet av 20 til 30 år utvikler lidelsen seg til et avansert stadium, hvor pasienter er alvorlig funksjonshemmede av skjelving (skjelving, risting) i hendene spesielt (og ytterligere risting på hodet, bena og stemmebåndene kan forekomme). I de fleste alvorlige tilfeller demper medikamentell behandling bare delvis skjelvingen, og mister også effekt over tid. Som et resultat kan pasienter ikke lenger bruke hendene riktig, for eksempel når de spiser og utfører dagliglivets aktiviteter. Pasientene blir omsorgsavhengige. I tillegg er den ufrivillige skjelvingen sosialt forstyrrende og hindrer pasienter i å møte opp på offentlige steder; de blir sosialt isolert.

Fordi skjelvingen øker gradvis i alvorlighetsgrad (over flere tiår), tilpasser pasienter og deres nærmiljø livet deretter. For eksempel drikker de med sugerør, spiser mat som er lett å øse opp og unngår sosiale anledninger fordi skjelvingen oppleves som forstyrrende. Ofte kunne muligheten for behandling med DBS vært vurdert år tidligere, men denne muligheten er ukjent for både pasient og omsorgsperson, eller DBS blir sett på som eksperimentell.

Thalamic DBS er en effektiv kirurgisk behandling for pasienter med invalidiserende essensiell tremor som har alvorlige begrensninger i sin funksjon til tross for farmakologisk behandling. Under kirurgisk plassering av DBS-hjerneelektroder er pasientene våkne slik at effekten av elektrodeimplantasjonen kan overvåkes. Awake DBS-kirurgi er ekstremt belastende og hindrer derfor mange pasienter i å gjennomgå behandlingen. For å øke tilgjengeligheten til DBS ønsker vi å utføre operasjonen sovende.

Funksjonell stereotaktisk nevrokirurgi Standard DBS-prosedyre utføres for tiden våken. Pasienter må være våkne under operasjonen da den optimale plasseringen av stimuleringselektrodene i hjernen bekreftes ved intraoperativ klinisk testing. Denne prosedyren er ekstremt tyngende for pasienter: 1) kraniale injeksjoner er nødvendig for lokalbedøvelse 2) en ramme festes til hodet med fire benstifter 3) de er festet til operasjonsbordet for prosedyren 4) borehull bores inn i hodeskallen og 5) elektroder implanteres, hvor pasientene blir testet for DBS-effekt i timevis kontinuerlig.

På grunn av fremskritt innen MR-traktografiteknikker (viser forbindelsesveier mellom hjerneregioner ved bruk av magnetisk resonansavbildning) kan målområdet for DBS nå tydelig visualiseres og derfor kan det være mulig å utføre hele prosedyren i søvne uten behov for intraoperativ klinisk testing. Flere studier, inkludert en nylig randomisert kontrollert DBS-studie i Parkinsons sykdom ved Amsterdam UMC, har vist at søvn DBS er trygt. Denne studien viste også at Parkinson-pasienter opplevde søvn-DBS som mindre invasiv, både psykologisk og fysisk. Logisk sett reduserer søvn-DBS også kirurgisbyrden for essensielle tremorpasienter. Dette forventes å øke tilgjengeligheten for DBS. Dette vil tillate flere mennesker med essensiell skjelving å bli hjulpet, så vel som i et tidligere stadium av sykdommen; flere pasienter vil ha nytte av DBS i en lengre periode. For å avgjøre om søvn-DBS for essensiell tremor undertrykker skjelving så vel som våken DBS, er det nødvendig med en sammenlignende studie.

Generell anestesi Generell anestesi brukes rutinemessig i ulike typer operasjoner. I Amsterdam UMC legges alle pasienter med Parkinsons sykdom, pasienter med dystoni, tvangslidelser, anoreksi eller epilepsi, der perioperativ testing ikke er nødvendig, elektrodene i dvale. Pasientene som får elektrodeinnsetting under lokalbedøvelse vil få generell anestesi for å implantere pulsgeneratoren subkutant. Fremgangsmåten er beskrevet i kapittel 4- Behandling av forsøkspersoner.

Sovende sammenlignet med våken thalamisk DBS for essensiell tremor

Undertrykkelse av skjelving Siden 1980-tallet var DBS for essensiell skjelving rettet mot thalamus, en dyptliggende hjernekjerne av grå substans. Nåværende vekt innen DBS er på nevrale nettverk i stedet for separate kjerner i hjernen. Flere studier viste at essensiell skjelving oppsto fra patologisk nettverksaktivitet i cerebellar-kortikale projeksjoner. De siste årene ble MR-teknikkene for visualisering av hjernenettverk allment tilgjengelige i DBS-programvaremoduler. 3-Tesla MRI diffusjonsdeterministisk traktografi er et kraftig verktøy for å visualisere strukturelle forbindelser mellom hjernekjerner og forskjellige kortikale områder. I de siste årene rapporterte flere DBS-grupper om bruk av traktografi for å visualisere cerebellar-kortikale projeksjoner, eller dentato-rubro-thalamic-tract (DRT), i DBS for essensiell tremor. Ved å visualisere DRT ble et direkte mål for DBS-elektrodeplassering generert. I Amsterdam UMC har vi evaluert DRT for DBS ved essensiell tremor fra 2017. Siden den gang publiserte vi to store studier som evaluerte DRT-basert DBS i essensiell tremor. Først studerte vi optimaliseringen av deterministisk DRT-traktografi ved å bruke en standardisert teknikk for å konstruere kanalen og bruke en nyutviklet MR-sekvens; den raske gråstoffinnsamlingen T1 inversjonsgjenoppretting (FGATIR). Dette gjorde det mulig for oss å konstruere en tilnærming av DRT som var sterkt korrelert med optimal tremorkontroll for DBS. I den følgende prospektive kliniske studien implementerte vi denne DRT-teknikken for alle våre DBS-tilfeller med essensiell tremor. Vi viste at under intraoperativ testing viste den forhåndsbestemte banen basert på DRT-avbildning fullstendig tremorundertrykkelse i alle tilfeller. Intraoperativ testing bekreftet at det optimale stedet for tremorsuppresjon var nøyaktig indikert av (preoperativ generert) DRT. Disse to studiene viser at DRT-basert DBS gir et direkte målområde for DBS ved essensiell tremor og muligens utelater behovet for intraoperativ, våken testing.

Bivirkninger Flere studier, inkludert en nylig randomisert kontrollert DBS-studie i Parkinsons sykdom ved Amsterdam UMC, har vist at søvn DBS er trygt. Denne studien viste også at folk opplever søvn-DBS mindre invasiv, både psykologisk og fysisk.6 Flere studier rapporterer om dysartri og gangataksi etter thalamisk/DRT DBS ved essensiell tremor. Når dysartri oppstår under våken teststimulering, er det vanligvis ikke mulig å skille mellom effekter av intraoperativ testing og ødem på grunn av elektrodeinnføring. Dessuten, hos en tredjedel av pasientene ble stimuleringsindusert dysartri under oppfølging ikke innledet av dysartri under teststimulering, noe som indikerer at dette ikke er en pålitelig prediktor for kroniske effekter. Gangataksi kan ikke testes under operasjon, og oppstår vanligvis gradvis under oppfølging, både med eller uten eksisterende balansevansker. Dette viser at våken intraoperativ testing ikke kan brukes for å forhindre at disse bivirkningene oppstår under oppfølging. En annen kjent bivirkning kan induseres ved co-stimulering av kortikospinalfibrene, som er lokalisert (passerer) nær thalamus. I våre nylige essensielle tremorstudier har vi vist at traktografi også kan brukes til å visualisere kortikospinalfibrene, og sikre tilstrekkelig avstand til DBS-elektrodebanen for å forhindre samstimulering (som vil resultere i ufrivillige muskelsammentrekninger).

I sum, på grunn av avansert innsikt i essensiell tremorpatofysiologi og MR-traktografiteknikker, er det nå mulig å direkte visualisere en del av hjerneskjelvingsnettverket som er involvert i forekomsten av tremor, dentato-rubro-thalamus-kanalen. I våken DBS ga denne kanalen et direkte mål og viste høy korrelasjon med optimal tremorkontroll, med en sammenlignbar bivirkningsprofil. DBS-operasjon kunne derfor nå utføres i søvne. Så vidt vi vet, er det ikke gjort noen randomisert kontrollert studie for å sammenligne utfallet mellom våken og sovende traktografiveiledet DBS ved essensiell tremor.