Multizentrische RCT der auf Traktographie basierenden DBS im Wach- und Schlafzustand für ET (TREMBLE)

EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG

Essentieller Tremor ist die häufigste neurologische Bewegungsstörung und beginnt oft schon in jungen Jahren. Im Laufe von 20 bis 30 Jahren entwickelt sich die Erkrankung zu einem fortgeschrittenen Stadium, in dem die Patienten durch das Zittern (Zittern, Zittern) vor allem der Hände (und zusätzliches Zittern des Kopfes, der Beine und der Stimmbänder) stark beeinträchtigt sind. In den meisten schweren Fällen unterdrückt eine medikamentöse Behandlung das Zittern nur teilweise und verliert zudem mit der Zeit an Wirkung. Dies hat zur Folge, dass Patienten ihre Hände nicht mehr richtig nutzen können, beispielsweise beim Essen und bei der Verrichtung alltäglicher Aktivitäten. Patienten werden pflegeabhängig. Darüber hinaus ist das unfreiwillige Zittern sozial störend und verhindert, dass Patienten sich an öffentlichen Orten aufhalten; sie werden sozial isoliert.

Da der Tremor (über Jahrzehnte hinweg) allmählich an Schwere zunimmt, passen Patienten und ihr unmittelbares Umfeld ihr Leben entsprechend an. Sie trinken zum Beispiel mit einem Strohhalm, essen leicht zu schöpfende Lebensmittel und meiden gesellschaftliche Anlässe, weil das Zittern als störend empfunden wird. Oft hätte die Möglichkeit einer Behandlung mit DBS schon Jahre früher in Betracht gezogen werden können, diese Möglichkeit ist jedoch sowohl dem Patienten als auch dem Pflegepersonal unbekannt, oder das DBS wird als experimentell angesehen.

Thalamus-DBS ist eine wirksame chirurgische Behandlung für Patienten mit behinderndem essentiellen Tremor, die trotz pharmakologischer Behandlung schwere Funktionseinschränkungen haben. Während der chirurgischen Platzierung von DBS-Gehirnelektroden sind die Patienten wach, sodass die Wirkung der Elektrodenimplantation überwacht werden kann. Eine DBS-Operation im Wachzustand ist äußerst belastend und verhindert daher, dass sich viele Patienten der Behandlung unterziehen. Um den Zugang zur DBS zu verbessern, möchten wir die Operation im Schlaf durchführen.

Funktionelle stereotaktische Neurochirurgie Derzeit wird das Standardverfahren der DBS im Wachzustand durchgeführt. Die Patienten müssen während der Operation wach sein, da die optimale Platzierung der Stimulationselektroden im Gehirn durch intraoperative klinische Tests bestätigt wird. Dieses Verfahren ist für die Patienten äußerst belastend: 1) Zur Lokalanästhesie sind Schädelinjektionen erforderlich, 2) ein Rahmen wird mit vier Knochenstiften am Kopf befestigt, 3) sie werden für den Eingriff am Operationstisch befestigt, 4) es werden Bohrlöcher gebohrt Ihr Schädel und 5) Elektroden werden implantiert, währenddessen die Patienten stundenlang kontinuierlich auf DBS-Wirkung getestet werden.

Aufgrund der Fortschritte bei den Techniken der MRT-Traktographie (Darstellung von Verbindungsbahnen zwischen Gehirnregionen mithilfe der Magnetresonanztomographie) kann der Zielbereich für DBS jetzt klar visualisiert werden und daher ist es möglicherweise möglich, den gesamten Eingriff im Schlaf durchzuführen, ohne dass intraoperative klinische Tests erforderlich sind. Mehrere Studien, darunter eine kürzlich durchgeführte randomisierte kontrollierte DBS-Studie zur Parkinson-Krankheit am Amsterdamer UMC, haben gezeigt, dass DBS im Schlaf sicher ist. Diese Studie zeigte auch, dass Parkinson-Patienten die DBS im Schlaf sowohl psychisch als auch physisch als weniger invasiv empfanden. Logischerweise verringert die DBS im Schlaf auch die Belastung durch eine Operation für Patienten mit essentiellem Tremor. Dadurch soll die Zugänglichkeit für DBS verbessert werden. Dadurch könnte mehr Menschen mit essentiellem Tremor geholfen werden, und zwar auch in einem früheren Stadium ihrer Erkrankung; Mehr Patienten werden über einen längeren Zeitraum von DBS profitieren. Um festzustellen, ob die DBS im Schlaf bei essentiellem Tremor den Tremor genauso gut unterdrückt wie die DBS im Wachzustand, ist eine vergleichende Studie erforderlich.

Vollnarkose Eine Vollnarkose wird routinemäßig bei verschiedenen Arten von Operationen eingesetzt. Im Amsterdamer UMC werden bei allen Parkinson-Patienten, Patienten mit Dystonie, Zwangsstörung, Anorexie oder Epilepsie, bei denen keine perioperativen Tests erforderlich sind, die Elektroden im Schlaf platziert. Die Patienten, bei denen die Elektrode unter örtlicher Betäubung eingeführt wird, erhalten eine Vollnarkose, um den Impulsgenerator subkutan zu implantieren. Das Verfahren wird in Kapitel 4 – Behandlung von Probanden beschrieben.

Im Schlaf verglichen mit der Thalamus-DBS im Wachzustand bei essentiellem Tremor

Unterdrückung des Tremors Seit den 1980er Jahren zielte DBS bei essentiellem Tremor auf den Thalamus, einen tiefliegenden Kern der grauen Substanz im Gehirn. Der aktuelle Schwerpunkt im Bereich der DBS liegt eher auf neuronalen Netzen als auf einzelnen Kernen im Gehirn. Mehrere Studien zeigten, dass essentieller Tremor durch pathologische Netzwerkaktivität in Kleinhirn-Kortikal-Projektionen entsteht. In den letzten Jahren wurden MRT-Techniken zur Visualisierung von Gehirnnetzwerken in DBS-Softwaremodulen weithin verfügbar. Die deterministische 3-Tesla-MRT-Diffusionstraktographie ist ein leistungsstarkes Werkzeug zur Visualisierung struktureller Verbindungen zwischen Gehirnkernen und verschiedenen kortikalen Bereichen. In den letzten Jahren berichteten mehrere DBS-Gruppen über den Einsatz der Traktographie zur Visualisierung der Kleinhirn-Kortikalis-Projektionen oder des Dentato-Rubro-Thalamus-Trakts (DRT) bei DBS bei essentiellem Tremor. Durch die Visualisierung des DRT wurde ein direktes Ziel für die Platzierung der DBS-Elektrode generiert. Im Amsterdamer UMC evaluieren wir seit 2017 die DRT für THS bei essentiellem Tremor. Seitdem haben wir zwei große Studien zur Bewertung der DRT-basierten DBS bei essentiellem Tremor veröffentlicht. Zunächst untersuchten wir die Optimierung der deterministischen DRT-Traktographie durch Anwendung einer standardisierten Technik zur Konstruktion des Trakts und Verwendung einer neu entwickelten MRT-Sequenz; die schnelle T1-Inversionswiederherstellung zur Erfassung der grauen Substanz (FGATIR). Dies ermöglichte es uns, eine Annäherung an die DRT zu erstellen, die stark mit der optimalen Tremorkontrolle für DBS korreliert. In der folgenden prospektiven klinischen Studie haben wir diese DRT-Technik für alle unsere DBS-Fälle mit essentiellem Tremor implementiert. Wir haben gezeigt, dass während der intraoperativen Tests die vorab festgelegte Trajektorie basierend auf der DRT-Darstellung in allen Fällen eine vollständige Unterdrückung des Tremors zeigte. Intraoperative Tests bestätigten, dass der optimale Ort für die Tremorunterdrückung durch das (präoperativ erstellte) DRT genau angegeben wurde. Diese beiden Studien zeigen, dass DBS auf DRT-Basis einen direkten Zielbereich für DBS bei essentiellem Tremor darstellt und möglicherweise intraoperative Tests im Wachzustand überflüssig macht.

Nebenwirkungen Mehrere Studien, darunter eine kürzlich durchgeführte randomisierte kontrollierte DBS-Studie zur Parkinson-Krankheit am Amsterdamer UMC, haben gezeigt, dass DBS im Schlaf sicher ist. Diese Studie zeigte auch, dass Menschen die THS im Schlaf sowohl psychisch als auch physisch weniger invasiv empfinden.6 Mehrere Studien berichten über Dysarthrie und Gangataxie nach Thalamus-/DRT-DBS bei essentiellem Tremor. Wenn während der Wachteststimulation eine Dysarthrie auftritt, ist es normalerweise nicht möglich, zwischen den Auswirkungen des intraoperativen Tests und einem Ödem aufgrund der Elektrodeneinführung zu unterscheiden. Darüber hinaus ging bei einem Drittel der Patienten der stimulationsinduzierten Dysarthrie während der Nachuntersuchung keine Dysarthrie während der Teststimulation voraus, was darauf hindeutet, dass dies kein zuverlässiger Prädiktor für chronische Auswirkungen ist. Gangataxie kann während der Operation nicht getestet werden und tritt in der Regel schleichend während der Nachuntersuchung auf, sowohl mit als auch ohne bereits bestehende Gleichgewichtsschwierigkeiten. Dies zeigt, dass intraoperative Tests im Wachzustand nicht verwendet werden können, um das Auftreten dieser Nebenwirkungen während der Nachsorge zu verhindern. Eine weitere bekannte Nebenwirkung kann durch Kostimulation der kortikospinalen Fasern hervorgerufen werden, die in der Nähe des Thalamus liegen (durchziehen). In unseren jüngsten Studien zum essentiellen Tremor haben wir gezeigt, dass die Traktographie auch zur Visualisierung der kortikospinalen Fasern eingesetzt werden kann, um einen ausreichenden Abstand zur Trajektorie der DBS-Elektrode sicherzustellen, um eine Kostimulation zu verhindern (die zu unwillkürlichen Muskelkontraktionen führen würde).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es aufgrund der fortschreitenden Erkenntnisse über die Pathophysiologie des essentiellen Tremors und die Techniken der MRT-Traktographie nun möglich ist, einen Teil des Gehirn-Tremor-Netzwerks, das an der Entstehung von Tremor beteiligt ist, den Dentato-Rubro-Thalamus-Trakt, direkt zu visualisieren. Bei der DBS im Wachzustand stellte dieser Trakt ein direktes Ziel dar und zeigte eine hohe Korrelation mit einer optimalen Tremorkontrolle bei vergleichbarem Nebenwirkungsprofil. Daher konnte die DBS-Operation nun im Schlaf durchgeführt werden. Unseres Wissens wurde keine randomisierte kontrollierte Studie durchgeführt, um die Ergebnisse zwischen Wach- und Schlaf-Traktographie-gesteuerter DBS bei essentiellem Tremor zu vergleichen.