Multicenter RCT af vågen versus søvn traktografi baseret DBS for ET (TREMBLE)

INTRODUKTION OG RATIONALE

Essential tremor Essential tremor er den mest almindelige neurologiske bevægelsesforstyrrelse og begynder ofte i en tidlig alder. I løbet af 20 til 30 år udvikler lidelsen sig til et fremskredent stadium, hvor patienter er alvorligt handicappede af især rysten (skælven, rysten) på hænderne (og yderligere rysten på hovedet, benene og stemmebåndene kan forekomme). I de fleste alvorlige tilfælde undertrykker lægemiddelbehandling kun delvist rysten og mister også effekt over tid. Som følge heraf kan patienterne ikke længere bruge deres hænder korrekt, for eksempel når de spiser og udfører deres daglige aktiviteter. Patienterne bliver plejeafhængige. Derudover er den ufrivillige rysten socialt forstyrrende og forhindrer patienter i at møde op på offentlige steder; de bliver socialt isolerede.

Fordi rysten øges gradvist i sværhedsgrad (i løbet af årtier), tilpasser patienter og deres umiddelbare omgivelser deres liv i overensstemmelse hermed. For eksempel drikker de med sugerør, spiser mad, der er let at øse op og undgår sociale lejligheder, fordi rysten opleves som forstyrrende. Ofte kunne muligheden for behandling med DBS have været overvejet flere år tidligere, men denne mulighed er ukendt for både patient og pårørende, eller DBS ses som eksperimentel.

Thalamic DBS er en effektiv kirurgisk behandling til patienter med invaliderende essentiel tremor, som har alvorlige begrænsninger i deres funktion på trods af farmakologisk behandling. Under den kirurgiske placering af DBS-hjerneelektroder er patienterne vågne, så effekten af ​​elektrodeimplantationen kan overvåges. Vågen DBS-operation er ekstremt belastende og forhindrer derfor mange patienter i at gennemgå behandlingen. For at øge tilgængeligheden til DBS ønsker vi at udføre operationen sovende.

Funktionel stereotaktisk neurokirurgi I øjeblikket udføres standard DBS-proceduren vågen. Patienterne skal være vågne under operationen, da den optimale placering af stimuleringselektroderne i hjernen bekræftes ved intraoperativ klinisk test. Denne procedure er ekstremt byrdefuld for patienterne: 1) kranieinjektioner er nødvendige for lokalbedøvelse 2) en ramme er fastgjort til deres hoved med fire knoglestifter 3) de er fastgjort til operationsbordet til proceduren 4) borehuller bores i deres kranium og 5) elektroder implanteres, hvor patienterne testes timer kontinuerligt for DBS-effekt.

På grund af fremskridt inden for MR-traktografiteknikker (visning af forbindelsesveje mellem hjerneregioner ved hjælp af magnetisk resonansbilleddannelse) kan målområdet for DBS nu tydeligt visualiseres, og derfor kan det være muligt at udføre hele proceduren sovende uden behov for intraoperativ klinisk test. Adskillige undersøgelser, herunder et nyligt randomiseret kontrolleret DBS-forsøg i Parkinsons sygdom ved Amsterdam UMC, har vist, at søvn-DBS er sikkert. Dette forsøg viste også, at Parkinsons patienter oplevede søvn-DBS som mindre invasiv, både psykologisk og fysisk. Logisk set sænker søvn-DBS også operationsbyrden for essentielle tremorpatienter. Dette forventes at øge tilgængeligheden for DBS. Dette ville gøre det muligt for flere mennesker med essentiel tremor at blive hjulpet, såvel som i et tidligere stadium af deres sygdom; flere patienter vil have gavn af DBS i en længere periode. For at afgøre, om søvn-DBS for essentiel tremor undertrykker tremor såvel som vågen DBS, er en sammenlignende undersøgelse berettiget.

Generel anæstesi Generel anæstesi bruges rutinemæssigt til forskellige typer operationer. I Amsterdam UMC placeres alle patienter med Parkinsons sygdom, patienter med dystoni, obsessiv-kompulsiv lidelse, anoreksi eller epilepsi, hvor perioperativ testning ikke er nødvendig, elektroderne i søvn. De patienter, der modtager elektrodeindsættelse under lokalbedøvelse, vil modtage generel anæstesi for at implantere pulsgeneratoren subkutant. Fremgangsmåden er beskrevet i kapitel 4- Behandling af forsøgspersoner.

Sovende sammenlignet med vågen thalamisk DBS for essentiel tremor

Tremorundertrykkelse Siden 1980'erne var DBS for essentiel tremor rettet mod thalamus, en dybtliggende grå substans hjernekerne. Aktuel vægt inden for DBS er på neurale netværk snarere end separate kerner i hjernen. Adskillige undersøgelser viste, at essentiel tremor opstod fra patologisk netværksaktivitet i cerebellar-kortikale projektioner. I de senere år er MR-teknikkerne til visualisering af hjernenetværk blevet bredt tilgængelige i DBS-softwaremoduler. 3-Tesla MRI diffusionsdeterministisk traktografi er et kraftfuldt værktøj til at visualisere strukturelle forbindelser mellem hjernekerner og forskellige kortikale områder. I de senere år rapporterede flere DBS-grupper om brug af traktografi til at visualisere cerebellar-corticale projektioner, eller dentato-rubro-thalamic-tract (DRT), i DBS for essentiel tremor. Ved at visualisere DRT blev et direkte mål for DBS-elektrodeplacering genereret. I Amsterdam UMC har vi evalueret DRT for DBS i essentiel tremor fra 2017. Siden da har vi offentliggjort to store undersøgelser, der evaluerer DRT-baseret DBS i essentiel tremor. Først undersøgte vi optimeringen af ​​deterministisk DRT-traktografi ved at anvende en standardiseret teknik til at konstruere kanalen og bruge en nyudviklet MRI-sekvens; den hurtige gråstofopsamling T1-inversionsgendannelse (FGATIR). Dette gjorde det muligt for os at konstruere en tilnærmelse af DRT, der var stærkt korreleret med optimal tremorkontrol for DBS. I det følgende prospektive kliniske studie implementerede vi denne DRT-teknik for alle vores DBS-tilfælde i essentiel tremor. Vi viste, at under intraoperativ testning viste den forudbestemte bane baseret på DRT-afbildning fuldstændig tremorundertrykkelse i alle tilfælde. Intraoperativ testning bekræftede, at det optimale sted for tremorundertrykkelse var nøjagtigt angivet af den (præoperativt genererede) DRT. Disse to undersøgelser viser DRT-baseret DBS giver et direkte målområde for DBS ved essentiel tremor og udelader muligvis behovet for intraoperativ, vågen testning.

Bivirkninger Adskillige undersøgelser, herunder et nyligt randomiseret kontrolleret DBS-forsøg i Parkinsons sygdom ved Amsterdam UMC, har vist, at søvn DBS er sikkert. Dette forsøg viste også, at folk oplever søvn-DBS mindre invasiv, både psykologisk og fysisk.6 Flere undersøgelser rapporterer om dysartri og gangataksi efter thalamus/DRT DBS i essentiel tremor. Når dysartri opstår under vågen teststimulering, er det normalt ikke muligt at skelne mellem virkninger af intraoperativ testning og ødem på grund af elektrodeintroduktion. Desuden blev stimulationsinduceret dysartri under opfølgning hos en tredjedel af patienterne ikke forudgået af dysartri under teststimulering, hvilket indikerer, at dette ikke er en pålidelig prædiktor for kroniske effekter. Gangataksi kan ikke testes under operationen og forekommer normalt gradvist under opfølgningen, både med eller uden allerede eksisterende balancevanskeligheder. Dette viser, at vågen intraoperativ test ikke kan bruges til at forhindre disse bivirkninger i at opstå under opfølgning. En anden kendt bivirkning kan induceres ved co-stimulering af corticospinalfibrene, som er placeret (passerer) nær thalamus. I vores seneste essentielle tremorundersøgelser har vi vist, at traktografi også kan bruges til at visualisere de kortikospinalfibre, hvilket sikrer tilstrækkelig afstand til DBS-elektrodebanen til at forhindre co-stimulering (hvilket ville resultere i ufrivillige muskelsammentrækninger).

Sammenfattende, på grund af avanceret indsigt i essentiel tremor-patofysiologi og MRI-traktografiteknikker, er det nu muligt direkte at visualisere en del af hjerneskælvenetværket, der er involveret i forekomsten af ​​tremor, dentato-rubro-thalamus-kanalen. I vågen DBS gav denne kanal et direkte mål og viste høj korrelation med optimal tremorkontrol med en sammenlignelig bivirkningsprofil. DBS operation kunne derfor nu udføres sovende. Så vidt vi ved, er der ikke foretaget nogen randomiseret kontrolleret undersøgelse for at sammenligne resultatet mellem vågen og sovende traktografistyret DBS i essentiel tremor.