RCT multicentrico di DBS basato su trattografia da sveglio contro addormentato per ET (TREMBLE)

INTRODUZIONE E RAZIONALE

Tremore essenziale Il tremore essenziale è il disturbo del movimento neurologico più comune e spesso inizia in tenera età. In 20-30 anni, il disturbo si sviluppa in uno stadio avanzato, in cui i pazienti sono gravemente disabili a causa del tremore (tremito, tremolio) delle mani in particolare (e possono verificarsi ulteriori scuotimenti della testa, delle gambe e delle corde vocali). Nei casi più gravi, il trattamento farmacologico sopprime solo parzialmente il tremore e perde anche effetto nel tempo. Di conseguenza, i pazienti non possono più usare correttamente le mani, ad esempio quando mangiano e svolgono le loro attività quotidiane. I pazienti diventano care-dipendenti. Inoltre, il tremore involontario è socialmente dirompente e impedisce ai pazienti di presentarsi nei luoghi pubblici; diventano socialmente isolati.

Poiché il tremore aumenta gradualmente di gravità (nel corso di decenni), i pazienti e il loro ambiente circostante adattano le loro vite di conseguenza. Ad esempio, bevono con una cannuccia, mangiano cibi facili da raccogliere ed evitano le occasioni sociali perché il tremore è percepito come fastidioso. Spesso la possibilità di trattamento con DBS avrebbe potuto essere considerata anni prima, tuttavia questa possibilità è sconosciuta sia al paziente che al caregiver, oppure la DBS è vista come sperimentale.

La DBS talamica è un trattamento chirurgico efficace per i pazienti con tremore essenziale invalidante che hanno gravi limitazioni nel loro funzionamento nonostante il trattamento farmacologico. Durante il posizionamento chirurgico degli elettrodi cerebrali DBS, i pazienti sono svegli in modo da poter monitorare l'effetto dell'impianto dell'elettrodo. La chirurgia DBS da sveglio è estremamente gravosa e quindi impedisce a molti pazienti di sottoporsi al trattamento. Per aumentare l'accessibilità alla DBS, vogliamo eseguire l'intervento chirurgico durante il sonno.

Neurochirurgia stereotassica funzionale Attualmente la procedura DBS standard viene eseguita da svegli. I pazienti devono essere svegli durante l'intervento chirurgico poiché il posizionamento ottimale degli elettrodi di stimolazione nel cervello è confermato dai test clinici intraoperatori. Questa procedura è estremamente gravosa per i pazienti: 1) sono necessarie iniezioni craniche per l'anestesia locale 2) un telaio è fissato alla loro testa con quattro perni ossei 3) sono fissati al tavolo operatorio per la procedura 4) vengono praticati dei fori il loro cranio e 5) vengono impiantati gli elettrodi durante i quali i pazienti vengono continuamente testati per ore per l'effetto DBS.

Grazie ai progressi nelle tecniche di trattografia MRI (visualizzazione dei percorsi di collegamento tra le regioni cerebrali mediante risonanza magnetica), l'area target per la DBS può ora essere chiaramente visualizzata e quindi potrebbe essere possibile eseguire l'intera procedura durante il sonno senza la necessità di test clinici intraoperatori. Diversi studi, tra cui un recente studio DBS controllato randomizzato nella malattia di Parkinson presso l'UMC di Amsterdam, hanno dimostrato che la DBS addormentata è sicura. Questo studio ha anche dimostrato che i pazienti con Parkinson sperimentavano la DBS addormentata come meno invasiva, sia psicologicamente che fisicamente. Logicamente, la DBS addormentata riduce anche l'onere della chirurgia per i pazienti con tremore essenziale. Ciò dovrebbe aumentare l'accessibilità per DBS. Ciò consentirebbe di aiutare più persone con tremore essenziale, così come in una fase precedente della loro malattia; più pazienti trarranno beneficio per un periodo di tempo più lungo dalla DBS. Per determinare se la DBS addormentata per il tremore essenziale sopprime il tremore così come la DBS da sveglio, è giustificato uno studio comparativo.

Anestesia generale L'anestesia generale viene abitualmente utilizzata in diversi tipi di interventi chirurgici. Nell'UMC di Amsterdam, tutti i pazienti con malattia di Parkinson, pazienti con distonia, disturbo ossessivo-compulsivo, anoressia o epilessia, dove non è necessario il test perioperatorio, gli elettrodi vengono posti addormentati. I pazienti che ricevono l'inserimento dell'elettrodo in anestesia locale riceveranno l'anestesia generale per impiantare il generatore di impulsi per via sottocutanea. La procedura è descritta nel capitolo 4- Trattamento dei soggetti.

Addormentato rispetto a DBS talamico sveglio per tremore essenziale

Soppressione del tremore Dagli anni '80, la DBS per il tremore essenziale ha preso di mira il talamo, un nucleo cerebrale di materia grigia profondamente radicato. L'attuale enfasi nel campo della DBS è sulle reti neurali piuttosto che sui nuclei separati nel cervello. Diversi studi hanno mostrato che il tremore essenziale deriva dall'attività patologica della rete nelle proiezioni cerebellare-corticali. Negli ultimi anni le tecniche MRI per la visualizzazione delle reti cerebrali sono diventate ampiamente disponibili nei moduli software DBS. La trattografia deterministica a diffusione MRI a 3 Tesla è un potente strumento per visualizzare le connessioni strutturali tra i nuclei cerebrali e le diverse aree corticali. Negli ultimi anni diversi gruppi DBS hanno riferito di utilizzare la trattografia per visualizzare le proiezioni cerebellare-corticali, o tratto dentato-rubro-talamico (DRT), in DBS per il tremore essenziale. Visualizzando il DRT, è stato generato un bersaglio diretto per il posizionamento dell'elettrodo DBS. Nell'UMC di Amsterdam, abbiamo valutato la DRT per la DBS nel tremore essenziale dal 2017. Da allora, abbiamo pubblicato due importanti studi che valutano la DBS basata su DRT nel tremore essenziale. In primo luogo, abbiamo studiato l'ottimizzazione della trattografia DRT deterministica applicando una tecnica standardizzata per la costruzione del tratto e utilizzando una sequenza MRI di nuova concezione; la rapida acquisizione della materia grigia T1 inversion recovery (FGATIR). Questo ci ha permesso di costruire un'approssimazione della DRT fortemente correlata con il controllo ottimale del tremore per la DBS. Nel seguente studio clinico prospettico abbiamo implementato questa tecnica DRT per tutti i nostri casi di DBS nel tremore essenziale. Abbiamo dimostrato che durante i test intraoperatori la traiettoria predeterminata basata sulla rappresentazione DRT ha mostrato la completa soppressione del tremore in tutti i casi. I test intraoperatori hanno confermato che la posizione ottimale per la soppressione del tremore è stata accuratamente indicata dal DRT (generato prima dell'intervento). Questi due studi mostrano che la DBS basata su DRT fornisce un'area bersaglio diretta per la DBS nel tremore essenziale e possibilmente omette la necessità di test intraoperatori, da svegli.

Effetti avversi Diversi studi, incluso un recente studio randomizzato controllato sulla DBS nella malattia di Parkinson presso l'UMC di Amsterdam, hanno dimostrato che la DBS addormentata è sicura. Questo studio ha anche dimostrato che le persone sperimentano la DBS addormentata in modo meno invasivo, sia psicologicamente che fisicamente.6 Numerosi studi riportano disartria e atassia dell'andatura dopo DBS talamico/DRT nel tremore essenziale. Quando si verifica disartria durante la stimolazione del test da svegli, di solito non è possibile distinguere tra gli effetti del test intraoperatorio e l'edema dovuto all'introduzione dell'elettrodo. Inoltre, in un terzo dei pazienti la disartria indotta da stimolazione durante il follow-up non è stata preceduta da disartria durante la stimolazione del test, indicando che questo non è un predittore affidabile di effetti cronici. L'atassia dell'andatura non può essere testata durante l'intervento chirurgico e di solito si verifica gradualmente durante il follow-up, con o senza difficoltà di equilibrio preesistenti. Ciò dimostra che i test intraoperatori da svegli non possono essere utilizzati per prevenire il verificarsi di questi effetti collaterali durante il follow-up. Un altro noto effetto collaterale può essere indotto dalla costimolazione delle fibre corticospinali, che si trovano (passando) vicino al talamo. Nei nostri recenti studi sul tremore essenziale abbiamo dimostrato che la trattografia può essere utilizzata anche per visualizzare le fibre corticospinali, garantendo una distanza sufficiente dalla traiettoria dell'elettrodo DBS per prevenire la costimolazione (che comporterebbe contrazioni muscolari involontarie).

In sintesi, grazie all'avanzamento delle conoscenze sulla fisiopatologia del tremore essenziale e sulle tecniche di trattografia MRI, è ora possibile visualizzare direttamente parte della rete del tremore cerebrale coinvolta nell'insorgenza del tremore, il tratto dentato-rubro-talamico. Nella DBS sveglia, questo tratto ha fornito un bersaglio diretto e ha mostrato un'elevata correlazione con un controllo ottimale del tremore, con un profilo di effetti collaterali comparabile. La chirurgia DBS potrebbe quindi ora essere eseguita durante il sonno. A nostra conoscenza, non è stato condotto alcuno studio controllato randomizzato per confrontare l'esito tra la DBS guidata da trattografia sveglia e addormentata nel tremore essenziale.