Multicenter RCT av Awake Versus Asleep Tractography Based DBS for ET (TREMBLE)

INTRODUKTION OCH MOTIVERING

Essential tremor Essential tremor är den vanligaste neurologiska rörelsestörningen och börjar ofta i tidig ålder. Om 20 till 30 år utvecklas sjukdomen till ett långt framskridet stadium, där patienter är allvarligt handikappade av darrningar (skakningar, skakningar) i framför allt händerna (och ytterligare skakning av huvud, ben och stämband kan förekomma). I de flesta allvarliga fall dämpar läkemedelsbehandling endast delvis darrningen, och tappar också effekt med tiden. Som ett resultat kan patienter inte längre använda sina händer på rätt sätt, till exempel när de äter och utför sina dagliga aktiviteter. Patienterna blir vårdberoende. Dessutom är den ofrivilliga tremoren socialt störande och hindrar patienter från att dyka upp på offentliga platser; de blir socialt isolerade.

Eftersom darrningen ökar gradvis i svårighetsgrad (under decennier), anpassar patienter och deras närmaste omgivning sina liv därefter. De dricker till exempel med sugrör, äter mat som är lätt att ösa upp och undviker sociala tillfällen eftersom darrandet upplevs som störande. Ofta kunde möjligheten till behandling med DBS ha övervägts år tidigare, men denna möjlighet är okänd för både patient och vårdgivare, eller så ses DBS som experimentell.

Thalamic DBS är en effektiv kirurgisk behandling för patienter med invalidiserande essentiell tremor som har allvarliga funktionsbegränsningar trots farmakologisk behandling. Under den kirurgiska placeringen av DBS-hjärnelektroder är patienterna vakna så att effekten av elektrodimplantationen kan övervakas. Awake DBS operation är extremt betungande och förhindrar därför många patienter från att genomgå behandlingen. För att öka tillgängligheten till DBS vill vi utföra operationen sovande.

Funktionell stereotaktisk neurokirurgi För närvarande utförs standard DBS-proceduren vaken. Patienter måste vara vakna under operationen eftersom den optimala placeringen av stimuleringselektroderna i hjärnan bekräftas av intraoperativa kliniska tester. Denna procedur är extremt betungande för patienter: 1) kraniala injektioner behövs för lokalbedövning 2) en ram fästs på deras huvud med fyra benstift 3) de fästs vid operationsbordet för proceduren 4) borrhål borras i deras skalle och 5) elektroder implanteras under vilka patienterna timmar kontinuerligt testas för DBS-effekt.

På grund av framsteg inom MRI-traktografitekniker (visa kopplingsvägar mellan hjärnregioner med hjälp av magnetisk resonanstomografi) kan målområdet för DBS nu tydligt visualiseras och därför kan det vara möjligt att utföra hela proceduren sovande utan behov av intraoperativa kliniska tester. Flera studier, inklusive en nyligen genomförd randomiserad kontrollerad DBS-studie i Parkinsons sjukdom vid Amsterdam UMC, har visat att sömn DBS är säkert. Denna studie visade också att Parkinsonspatienter upplevde sömn-DBS som mindre invasiv, både psykologiskt och fysiskt. Logiskt sett sänker sömn-DBS också operationsbördan för essentiella tremorpatienter. Detta förväntas öka tillgängligheten för DBS. Detta skulle göra det möjligt för fler personer med essentiell tremor att få hjälp, såväl som i ett tidigare stadium av sin sjukdom; fler patienter kommer att dra nytta av DBS under en längre tidsperiod. För att avgöra om sömn-DBS för essentiell tremor undertrycker tremor såväl som vaken DBS, är en jämförande studie berättigad.

Generell anestesi Generell anestesi används rutinmässigt vid olika typer av operationer. I Amsterdam UMC placeras alla patienter med Parkinsons sjukdom, patienter med dystoni, tvångssyndrom, anorexi eller epilepsi, där perioperativ testning inte är nödvändig, elektroderna i sömn. Patienterna som får elektrodinsättning under lokalbedövning kommer att få allmänbedövning för att implantera pulsgeneratorn subkutant. Förfarandet beskrivs i kapitel 4 – Behandling av försökspersoner.

Sömn jämfört med vaken thalamisk DBS för essentiell tremor

Tremorundertryckande Sedan 1980-talet var DBS för essentiell tremor inriktad på talamus, en djupt liggande grå substans hjärnkärna. Nuvarande tonvikt inom området DBS ligger på neurala nätverk snarare än separata kärnor i hjärnan. Flera studier visade att essentiell tremor uppstår från patologisk nätverksaktivitet i cerebellar-kortikala projektioner. Under de senaste åren har MRT-teknikerna för visualisering av hjärnnätverk blivit allmänt tillgängliga i DBS-programvarumoduler. 3-Tesla MRI diffusionsdeterministisk traktografi är ett kraftfullt verktyg för att visualisera strukturella kopplingar mellan hjärnans kärnor och olika kortikala områden. Under de senaste åren har flera DBS-grupper rapporterat om användning av traktografi för att visualisera cerebellar-kortikala projektioner, eller dentato-rubro-thalamic-tract (DRT), i DBS för essentiell tremor. Genom att visualisera DRT genererades ett direkt mål för DBS-elektrodplacering. I Amsterdam UMC har vi utvärderat DRT för DBS vid essentiell tremor från 2017. Sedan dess publicerade vi två stora studier som utvärderade DRT-baserad DBS vid essentiell tremor. Först studerade vi optimeringen av deterministisk DRT-traktografi genom att tillämpa en standardiserad teknik för att konstruera kanalen och använda en nyutvecklad MRI-sekvens; den snabba inversionsåterställningen av grå substans T1 (FGATIR). Detta gjorde det möjligt för oss att konstruera en approximation av DRT som starkt korrelerade med optimal tremorkontroll för DBS. I följande prospektiva kliniska studie implementerade vi denna DRT-teknik för alla våra DBS-fall i essentiell tremor. Vi visade att under intraoperativ testning visade den förutbestämda banan baserad på DRT-avbildning fullständig tremorsuppression i alla fall. Intraoperativ testning bekräftade att den optimala platsen för tremorsuppression var exakt indikerad av (preoperativt genererad) DRT. Dessa två studier visar att DRT-baserad DBS ger ett direkt målområde för DBS vid essentiell tremor och möjligen utelämnar behovet av intraoperativ, vaken, testning.

Biverkningar Flera studier, inklusive en nyligen genomförd randomiserad kontrollerad DBS-studie i Parkinsons sjukdom vid Amsterdam UMC, har visat att sömn DBS är säkert. Denna studie visade också att människor upplever sömn-DBS mindre invasiv, både psykologiskt och fysiskt.6 Flera studier rapporterar om dysartri och gångataxi efter thalamus/DRT DBS vid essentiell tremor. När dysartri uppstår under vaken teststimulering är det vanligtvis inte möjligt att skilja mellan effekter av intraoperativ testning och ödem på grund av elektrodintroduktion. Hos en tredjedel av patienterna föregicks inte stimuleringsinducerad dysartri under uppföljning av dysartri under teststimulering, vilket indikerar att detta inte är en tillförlitlig prediktor för kroniska effekter. Gångataxi kan inte testas under operationen och uppträder vanligtvis gradvis under uppföljningen, både med eller utan redan existerande balanssvårigheter. Detta visar att vaken intraoperativ testning inte kan användas för att förhindra att dessa biverkningar uppstår under uppföljningen. En annan känd biverkning kan induceras genom samstimulering av kortikospinalfibrerna, som är belägna (passerar) nära talamus. I våra senaste essentiella tremorstudier har vi visat att traktografi också kan användas för att visualisera kortikospinalfibrerna, vilket säkerställer tillräckligt avstånd till DBS-elektrodbanan för att förhindra samstimulering (vilket skulle resultera i ofrivilliga muskelsammandragningar).

Sammanfattningsvis, på grund av avancerade insikter i essentiell tremorpatofysiologi och MRI-traktografitekniker, är det nu möjligt att direkt visualisera en del av hjärnskalknätverket som är involverat i förekomsten av tremor, dentato-rubro-thalamus-kanalen. I vaken DBS gav denna trakt ett direkt mål och visade hög korrelation med optimal tremorkontroll, med en jämförbar biverkningsprofil. DBS-operation kunde därför nu utföras sovande. Såvitt vi vet har ingen randomiserad kontrollerad studie gjorts för att jämföra resultatet mellan vaken och sovande traktografistyrd DBS vid essentiell tremor.