Többközpontú RCT az Awake Versus Sleep Tractographia alapú DBS-hez ET-hez (TREMBLE)

BEVEZETÉS ÉS INDOKOLÁS

Esszenciális tremor Az esszenciális tremor a leggyakoribb neurológiai mozgászavar, amely gyakran korai életkorban kezdődik. 20-30 év alatt a rendellenesség előrehaladott stádiumba fejlődik, amelyben a betegeket különösen a kezük remegése (remegés, remegés) súlyosan fogyatékossá teszi (és további fej-, láb- és hangszálak remegése is előfordulhat). A legtöbb súlyos esetben a gyógyszeres kezelés csak részben csillapítja a remegést, és idővel hatását is elveszíti. Ennek eredményeként a betegek többé nem tudják megfelelően használni a kezeiket, például étkezés közben vagy mindennapi tevékenységeik végzése közben. A betegek ellátásfüggővé válnak. Ezenkívül az önkéntelen remegés társadalmilag romboló hatású, és megakadályozza a betegek nyilvános helyeken való megjelenését; társadalmilag elszigetelődnek.

Mivel a tremor súlyossága fokozatosan növekszik (évtizedek alatt), a betegek és közvetlen környezetük ennek megfelelően alakítja életüket. Például szívószállal isznak, könnyen kikanalazható ételeket esznek, és kerülik a társasági alkalmakat, mert a remegést zavarónak érzik. A DBS-es kezelés lehetőségét gyakran már évekkel korábban is fontolóra lehetett venni, azonban ez a lehetőség sem a beteg, sem a gondozó számára ismeretlen, vagy a DBS-t kísérleti jellegűnek tekintik.

A Thalamic DBS hatékony sebészeti kezelés olyan rokkantságos esszenciális tremorban szenvedő betegek számára, akiknek a működése a gyógyszeres kezelés ellenére súlyosan korlátozott. A DBS agyelektródák műtéti elhelyezése során a betegek ébren vannak, így az elektródabeültetés hatása nyomon követhető. Az Awake DBS műtét rendkívül megterhelő, ezért sok beteget megakadályoz abban, hogy részt vegyenek a kezelésben. A DBS elérhetőségének növelése érdekében a műtétet alvásban szeretnénk elvégezni.

Funkcionális sztereotaxiás idegsebészet Jelenleg a standard DBS eljárást ébren végzik. A betegeknek ébren kell lenniük a műtét alatt, mivel a stimulációs elektródák optimális elhelyezését az agyban intraoperatív klinikai vizsgálatok igazolják. Ez az eljárás rendkívül megterhelő a betegek számára: 1) koponyainjekcióra van szükség helyi érzéstelenítéshez 2) keretet rögzítenek a fejükhöz négy csontcsappal 3) rögzítik a műtőasztalhoz az eljáráshoz 4) sorjalyukakat fúrnak koponyájukat és 5) elektródáikat beültetik, amely során a betegeket órákon keresztül folyamatosan tesztelik a DBS hatás szempontjából.

Az MRI-traktográfiás technikák fejlődésének köszönhetően (az agyi régiók közötti összekötő pályák mágneses rezonancia képalkotással történő megjelenítése) a DBS célterülete már egyértelműen láthatóvá válik, így lehetségessé válik a teljes eljárás alvásban történő elvégzése intraoperatív klinikai vizsgálat nélkül. Számos tanulmány, köztük az amszterdami UMC-ben a Parkinson-kórban nemrégiben végzett randomizált, kontrollált DBS-vizsgálat kimutatta, hogy az alvó DBS biztonságos. Ez a vizsgálat azt is kimutatta, hogy a Parkinson-kóros betegek alvó DBS-t kevésbé invazívnak érezték, mind pszichológiailag, mind fizikailag. Logikus, hogy az alvó DBS csökkenti az esszenciális tremoros betegek műtéti terheit is. Ez várhatóan növeli a DBS hozzáférhetőségét. Ez lehetővé tenné, hogy több esszenciális tremorban szenvedő emberen kapjanak segítséget, valamint betegségük korábbi szakaszában; több beteg részesül hosszabb ideig a DBS-ből. Annak megállapítására, hogy az esszenciális tremorra adott alvó DBS elnyomja-e a remegést, valamint az ébren lévő DBS-t, indokolt egy összehasonlító vizsgálat.

Általános érzéstelenítés Az általános érzéstelenítést rutinszerűen alkalmazzák különböző típusú műtéteknél. Az amszterdami UMC-ben minden Parkinson-kóros beteg, dystónia, kényszerbetegségben szenvedő, étvágytalan vagy epilepsziás beteg, ahol nem szükséges perioperatív vizsgálat, az elektródákat alvó állapotba helyezik. Azok a betegek, akik helyi érzéstelenítésben elektródát helyeznek be, általános érzéstelenítést kapnak az impulzusgenerátor szubkután beültetéséhez. Az eljárás leírása a 4. – Az alanyok kezelése című fejezetben található.

Alvás az ébrenléti thalamicus DBS-hez képest az esszenciális tremor miatt

Remegés elnyomása Az 1980-as évek óta az esszenciális tremor DBS-e a thalamust, egy mélyen elhelyezkedő szürkeállományú agymagot célozta. A DBS területén jelenleg a neurális hálózatokra helyezik a hangsúlyt, nem pedig az agy különálló magjaira. Számos tanulmány kimutatta, hogy az esszenciális tremor a kóros hálózati aktivitásból ered a cerebelláris-kortikális projekciókban. Az elmúlt években az agyi hálózatok megjelenítésére szolgáló MRI technikák széles körben elérhetővé váltak a DBS szoftvermodulokban. A 3-Tesla MRI diffúziós determinisztikus traktográfia hatékony eszköz az agymagok és a különböző kérgi területek közötti szerkezeti kapcsolatok megjelenítésére. Az elmúlt években több DBS-csoport beszámolt arról, hogy traktográfiát használtak a cerebelláris-kérgi vetületek vagy a dentato-rubro-thalamic-tract (DRT) megjelenítésére DBS-ben esszenciális tremor esetén. A DRT megjelenítésével közvetlen célpontot generáltunk a DBS elektródák elhelyezéséhez. Az amszterdami UMC-ben 2017 óta értékeljük a DRT-t az esszenciális tremor esetén. Azóta két nagy tanulmányt publikáltunk, amelyek a DRT alapú DBS-t értékelték esszenciális tremorban. Elsőként a determinisztikus DRT traktográfia optimalizálását tanulmányoztuk egy standardizált technika alkalmazásával a traktus felépítésére és egy újonnan kifejlesztett MRI szekvencia felhasználásával; a gyors szürkeállomány felvétel T1 inverziós helyreállítás (FGATIR). Ez lehetővé tette számunkra, hogy olyan közelítést hozzunk létre a DRT-ről, amely erősen korrelált a DBS optimális tremorszabályozásával. A következő prospektív klinikai vizsgálatban ezt a DRT technikát alkalmaztuk minden esszenciális tremor DBS-es esetünkben. Kimutattuk, hogy az intraoperatív tesztelés során a DRT-ábrázolás alapján előre meghatározott pálya minden esetben teljes tremorelnyomást mutatott. Az intraoperatív tesztelés megerősítette, hogy a (preoperatívan generált) DRT pontosan jelezte a tremorelnyomás optimális helyét. Ez a két tanulmány azt mutatja, hogy a DRT alapú DBS közvetlen célterületet biztosít a DBS számára esszenciális tremor esetén, és valószínűleg kihagyja az intraoperatív, ébrenléti tesztek szükségességét.

Káros hatások Számos tanulmány, köztük az amszterdami UMC-ben a Parkinson-kórban nemrégiben végzett randomizált, kontrollált DBS-vizsgálat kimutatta, hogy az alvó DBS biztonságos. Ez a vizsgálat azt is kimutatta, hogy az emberek az alvás közbeni DBS-t kevésbé invazívnak érzik, mind pszichológiailag, mind fizikailag.6 Számos tanulmány számol be dysarthriáról és járásataxiáról thalamic/DRT DBS után esszenciális tremorban. Ha dysarthria ébrenléti tesztstimuláció során jelentkezik, általában nem lehet különbséget tenni az intraoperatív tesztelés hatásai és az elektróda bevezetése miatti ödéma között. Ezenkívül a betegek egyharmadánál a stimuláció által kiváltott dysarthria a követés során nem előzte meg dysarthria a tesztstimuláció során, ami azt jelzi, hogy ez nem megbízható előrejelzője a krónikus hatásoknak. A járásataxia nem tesztelhető a műtét során, és általában fokozatosan következik be a követés során, akár meglévő egyensúlyi nehézségekkel, akár anélkül. Ez azt mutatja, hogy az ébrenléti intraoperatív tesztelés nem használható ezen mellékhatások megelőzésére a követés során. Egy másik ismert mellékhatás kiváltható a thalamus közelében elhelyezkedő (áthaladó) corticospinalis rostok együttes stimulációjával. Legutóbbi esszenciális tremor vizsgálataink során kimutattuk, hogy a traktográfia a corticospinalis rostok megjelenítésére is használható, megfelelő távolságot biztosítva a DBS elektróda pályájától a kostimuláció megelőzésére (ami akaratlan izomösszehúzódásokat eredményezne).

Összegezve, az esszenciális tremor patofiziológiájában és az MRI-traktográfiás technikákban való előrehaladott ismereteknek köszönhetően ma már közvetlenül láthatóvá válik az agy tremor hálózatának egy része, amely részt vesz a tremor előfordulásában, a dentato-rubro-thalamicus traktusban. Ébren DBS-ben ez a traktus közvetlen célpontot jelentett, és magas korrelációt mutatott az optimális tremorkontrollal, hasonló mellékhatásprofillal. Ezért a DBS-műtétet most már alvás közben is el lehetett végezni. Tudomásunk szerint nem végeztek randomizált, kontrollált vizsgálatot az esszenciális tremorban az ébrenléti és alvó traktográfiával vezérelt DBS-es eredmények összehasonlítására.