Wieloośrodkowe badanie RCT DBS opartego na traktografii Awake Versus Versus Asleep dla ET (TREMBLE)

WPROWADZENIE I UZASADNIENIE

Drżenie samoistne Drżenie samoistne jest najczęstszym neurologicznym zaburzeniem ruchowym i często rozpoczyna się w młodym wieku. W wieku 20 do 30 lat zaburzenie rozwija się do zaawansowanego stadium, w którym pacjenci są poważnie niepełnosprawni, w szczególności przez drżenie (drżenie, drżenie) rąk (może wystąpić dodatkowe drżenie głowy, nóg i strun głosowych). W najcięższych przypadkach leczenie farmakologiczne tylko częściowo tłumi drżenie, a także traci efekt z czasem. W rezultacie pacjenci nie mogą już prawidłowo używać rąk, na przykład podczas jedzenia i wykonywania codziennych czynności. Pacjenci stają się zależni od opieki. Ponadto mimowolne drżenie jest destrukcyjne społecznie i uniemożliwia pacjentom pojawianie się w miejscach publicznych; stają się społecznie odizolowani.

Ponieważ drżenie narasta stopniowo (przez dziesięciolecia), pacjenci i ich najbliższe otoczenie odpowiednio dostosowują swoje życie. Na przykład piją przez słomkę, jedzą pokarmy łatwe do nabrania i unikają spotkań towarzyskich, ponieważ drżenie jest postrzegane jako niepokojące. Często możliwość leczenia DBS można było rozważać wiele lat wcześniej, jednak taka możliwość jest nieznana zarówno pacjentowi, jak i opiekunowi lub DBS jest postrzegana jako eksperymentalna.

Thalamic DBS jest skutecznym leczeniem operacyjnym pacjentów z drżeniem samoistnym powodującym niesprawność, u których pomimo leczenia farmakologicznego występują znaczne ograniczenia w funkcjonowaniu. Podczas chirurgicznego umieszczania elektrod mózgowych DBS pacjenci są przytomni, aby można było monitorować efekt wszczepienia elektrody. Operacja Awake DBS jest niezwykle uciążliwa i dlatego wielu pacjentom uniemożliwia poddanie się zabiegowi. Aby zwiększyć dostępność DBS, zabieg chcemy wykonać we śnie.

Funkcjonalna neurochirurgia stereotaktyczna Obecnie standardową procedurę DBS wykonuje się w stanie czuwania. Podczas operacji pacjenci muszą być przytomni, ponieważ śródoperacyjne testy kliniczne potwierdzają optymalne umieszczenie elektrod stymulacyjnych w mózgu. Procedura ta jest niezwykle uciążliwa dla pacjentów: 1) do znieczulenia miejscowego potrzebne są zastrzyki doczaszkowe 2) rama mocowana jest do głowy czterema szpilkami kostnymi 3) są mocowane do stołu operacyjnego do zabiegu 4) wiercone są otwory ich czaszki i 5) elektrody są wszczepiane, podczas których pacjenci są godzinami nieprzerwanie testowani pod kątem efektu DBS.

Dzięki postępowi w technikach traktografii MRI (wyświetlanie ścieżek łączących między obszarami mózgu za pomocą rezonansu magnetycznego) obszar docelowy DBS można teraz wyraźnie zwizualizować, a zatem możliwe jest przeprowadzenie całej procedury we śnie bez konieczności śródoperacyjnych badań klinicznych. Kilka badań, w tym niedawne randomizowane, kontrolowane badanie DBS w chorobie Parkinsona w UMC w Amsterdamie, wykazało, że sen DBS jest bezpieczny. Ta próba wykazała również, że pacjenci z chorobą Parkinsona doświadczali DBS podczas snu jako mniej inwazyjnego, zarówno pod względem psychicznym, jak i fizycznym. Logicznie rzecz biorąc, sen DBS zmniejsza również ciężar operacji u pacjentów z drżeniem samoistnym. Oczekuje się, że zwiększy to dostępność DBS. Pozwoliłoby to na udzielenie pomocy większej liczbie osób z drżeniem samoistnym, a także we wcześniejszym stadium ich choroby; więcej pacjentów skorzysta przez dłuższy czas z DBS. Aby ustalić, czy DBS podczas snu w przypadku drżenia samoistnego tłumi drżenie tak dobrze, jak DBS w stanie czuwania, uzasadnione jest przeprowadzenie badania porównawczego.

Znieczulenie ogólne Znieczulenie ogólne jest rutynowo stosowane w różnego rodzaju operacjach. W UMC w Amsterdamie wszyscy pacjenci z chorobą Parkinsona, dystonią, zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi, anoreksją lub epilepsją, u których badanie okołooperacyjne nie jest konieczne, elektrody są umieszczane w stanie uśpienia. Pacjenci otrzymujący wprowadzenie elektrody w znieczuleniu miejscowym zostaną poddani znieczuleniu ogólnemu w celu podskórnego wszczepienia generatora impulsów. Procedura została opisana w rozdziale 4 – Leczenie podmiotów.

Sen w porównaniu z obudzonym wzgórzowym DBS dla drżenia samoistnego

Tłumienie drżenia Od lat 80. ubiegłego wieku DBS w przypadku drżenia samoistnego było ukierunkowane na wzgórze, głęboko osadzone jądro istoty szarej mózgu. Obecny nacisk w dziedzinie DBS kładzie się na sieci neuronowe, a nie na oddzielne jądra w mózgu. Kilka badań wykazało, że drżenie samoistne wynika z patologicznej aktywności sieci w projekcjach móżdżkowo-korowych. W ostatnich latach techniki MRI do wizualizacji sieci mózgowych stały się powszechnie dostępne w modułach oprogramowania DBS. Deterministyczna traktografia dyfuzyjna 3-Tesli MRI jest potężnym narzędziem do wizualizacji połączeń strukturalnych między jądrami mózgu a różnymi obszarami korowymi. W ostatnich latach kilka grup DBS donosiło o wykorzystaniu traktografii do wizualizacji projekcji móżdżkowo-korowych lub przewodu zębato-rubro-wzgórzowego (DRT) w DBS w przypadku drżenia samoistnego. Dzięki wizualizacji DRT wygenerowano bezpośredni cel umieszczenia elektrody DBS. W UMC w Amsterdamie oceniamy DRT dla DBS w drżeniu samoistnym od 2017 roku. Od tego czasu opublikowaliśmy dwa główne badania oceniające DBS oparte na DRT w drżeniu samoistnym. Najpierw zbadaliśmy optymalizację deterministycznej traktografii DRT, stosując znormalizowaną technikę konstruowania traktu i stosując nowo opracowaną sekwencję MRI; szybka akwizycja istoty szarej odzyskiwanie inwersji T1 (FGATIR). Umożliwiło nam to skonstruowanie przybliżenia DRT, które silnie korelowało z optymalną kontrolą drżenia dla DBS. W poniższym prospektywnym badaniu klinicznym zastosowaliśmy tę technikę DRT we wszystkich naszych przypadkach DBS w drżeniu samoistnym. Wykazaliśmy, że podczas badań śródoperacyjnych wyznaczona wcześniej trajektoria oparta na obrazie DRT wykazała całkowite zahamowanie drżenia we wszystkich przypadkach. Testy śródoperacyjne potwierdziły, że optymalna lokalizacja tłumienia drżenia została dokładnie wskazana przez (wygenerowany przed operacją) DRT. Te dwa badania pokazują, że DBS oparty na DRT zapewnia bezpośredni obszar docelowy dla DBS w drżeniu samoistnym i prawdopodobnie pomija potrzebę śródoperacyjnych testów w stanie czuwania.

Działania niepożądane Kilka badań, w tym niedawne randomizowane, kontrolowane badanie DBS w chorobie Parkinsona w UMC w Amsterdamie, wykazało, że DBS podczas snu jest bezpieczne. Badanie to wykazało również, że ludzie doświadczają DBS podczas snu w sposób mniej inwazyjny, zarówno pod względem psychicznym, jak i fizycznym.6 Wiele badań donosi o dyzartrii i ataksji chodu po wzgórzu/DRT DBS w drżeniu samoistnym. Kiedy dyzartria pojawia się podczas stymulacji testowej w stanie czuwania, zwykle nie jest możliwe odróżnienie skutków badania śródoperacyjnego od obrzęku spowodowanego wprowadzeniem elektrody. Co więcej, u jednej trzeciej pacjentów dyzartria wywołana stymulacją podczas obserwacji nie była poprzedzona dyzartrią podczas stymulacji testowej, co wskazuje, że nie jest to wiarygodny predyktor skutków przewlekłych. Ataksji chodu nie można zbadać podczas operacji i zwykle pojawia się ona stopniowo podczas obserwacji, zarówno z istniejącymi wcześniej trudnościami z równowagą, jak i bez nich. Pokazuje to, że nie można stosować śródoperacyjnych testów w stanie czuwania, aby zapobiec wystąpieniu tych skutków ubocznych podczas obserwacji. Innym znanym efektem ubocznym może być kostymulacja włókien korowo-rdzeniowych, które znajdują się (przechodzą) w pobliżu wzgórza. W naszych ostatnich badaniach drżenia samoistnego wykazaliśmy, że traktografię można również wykorzystać do wizualizacji włókien korowo-rdzeniowych, zapewniając wystarczającą odległość do trajektorii elektrody DBS, aby zapobiec kostymulacji (która spowodowałaby mimowolne skurcze mięśni).

Podsumowując, dzięki postępowi w zrozumieniu patofizjologii drżenia samoistnego i technik traktografii MRI, możliwe jest obecnie bezpośrednie uwidocznienie części sieci drżenia mózgu związanej z występowaniem drżenia, przewodu zębato-rubro-wzgórzowego. W przypadku DBS w stanie czuwania ten przewód zapewniał bezpośredni cel i wykazywał wysoką korelację z optymalną kontrolą drżenia, przy porównywalnym profilu skutków ubocznych. W związku z tym operację DBS można teraz przeprowadzać we śnie. Zgodnie z naszą wiedzą nie przeprowadzono żadnego randomizowanego badania kontrolnego w celu porównania wyników między DBS w stanie czuwania i podczas snu pod kontrolą traktografii w drżeniu samoistnym.