ET 向けの覚醒時と睡眠時のトラクトグラフィーに基づく DBS の多施設 RCT (TREMBLE)

はじめにと理論的根拠

本態性振戦 本態性振戦は、最も一般的な神経運動障害であり、多くの場合、幼い頃に始まります。 20～30年でこの障害は進行期に進行し、患者は特に手の振戦（震え、震え）によって重度の障害を負います（さらに頭、足、声帯の震えが起こることもあります）。 ほとんどの重篤な場合、薬物治療は振戦を部分的にしか抑制せず、時間の経過とともに効果も失われます。 その結果、患者は食事や日常生活活動などで手を正しく使うことができなくなります。 患者は介護に依存するようになります。 さらに、不随意の震えは社会に混乱をもたらし、患者が公共の場に姿を現すことができなくなります。彼らは社会的に孤立してしまいます。

振戦の重症度は徐々に（数十年かけて）増加するため、患者とその周囲の環境はそれに応じて生活を適応させます。 たとえば、ストローで飲み物を飲んだり、すくいやすい食べ物を食べたり、震えが不快に感じられるため社交的な場を避けたりします。 多くの場合、DBS による治療の可能性は何年も早く検討されていたかもしれませんが、この可能性は患者と介護者の両方に知られていないか、DBS は実験的なものとみなされています。

視床 DBS は、薬物治療にもかかわらず機能に重度の制限がある、生活に支障をきたす本態性振戦患者にとって効果的な外科治療です。 DBS 脳電極の外科的配置中、患者は覚醒しているため、電極埋め込みの効果を監視できます。 覚醒時DBS手術は非常に負担が大きいため、多くの患者が治療を受けることができません。 DBS へのアクセシビリティを高めるために、手術をスリープ状態で実行したいと考えています。

機能的定位脳神経手術 現在、標準的な DBS 手術は覚醒状態で行われます。 脳への刺激電極の最適な配置は術中の臨床試験によって確認されるため、患者は手術中起きている必要があります。 この手術は患者にとって非常に負担がかかります。1) 局所麻酔のために頭蓋注射が必要です。2) フレームは 4 本の骨ピンで頭に固定されます。3) 手術台に手術台に固定されます。4) バリ穴が開けられます。 5) 電極が埋め込まれ、その間、患者は DBS 効果について数時間継続的に検査されます。

MRI トラクトグラフィー技術 (磁気共鳴画像法を使用して脳領域間の接続経路を表示する技術) の進歩により、DBS の対象領域が明確に視覚化できるようになり、術中の臨床検査を必要とせずに眠ったまま手順全体を実行できる可能性があります。 アムステルダムUMCで行われた最近のパーキンソン病に対するランダム化対照DBS試験を含むいくつかの研究は、睡眠中のDBSが安全であることを示している。 この試験では、パーキンソン病患者が睡眠中の DBS を体験すると、精神的にも身体的にも侵襲性が低いことも示されました。 論理的には、睡眠中の DBS は本態性振戦患者の手術の負担も軽減します。 これにより、DBS のアクセシビリティが向上することが期待されます。 これにより、本態性振戦を患うより多くの人々だけでなく、病気の初期段階でも助けることができるようになるでしょう。より多くの患者が DBS の恩恵を長期間受けられるようになります。 本態性振戦に対する睡眠時 DBS が覚醒時 DBS と同様に振戦を抑制するかどうかを判断するには、比較研究が必要です。

全身麻酔 全身麻酔は、さまざまな種類の手術で日常的に使用されます。 アムステルダム UMC では、周術期検査が必要ないすべてのパーキンソン病患者、ジストニア、強迫性障害、食欲不振またはてんかんの患者は、電極をスリープ状態に置いています。 局所麻酔下で電極挿入を受ける患者は、パルス発生器を皮下に埋め込むために全身麻酔を受ける。 手順は第 4 章「被験者の治療」で説明されています。

本態性振戦に対する睡眠時と覚醒時視床 DBS の比較

振戦の抑制 1980 年代以来、本態性振戦に対する DBS は、脳の深部にある灰白質の核である視床をターゲットにしていました。 DBS の分野では現在、脳内の個別の核ではなくニューラル ネットワークに重点が置かれています。 いくつかの研究は、本態性振戦が小脳皮質投影における病理学的ネットワーク活動から生じることを示した。 近年、脳ネットワークを視覚化するための MRI 技術が DBS ソフトウェア モジュールで広く利用できるようになりました。 3 テスラ MRI 拡散決定論的トラクトグラフィーは、脳核とさまざまな皮質領域の間の構造的接続を視覚化するための強力なツールです。 近年、いくつかの DBS グループが、本態性振戦に対する DBS の小脳皮質投影、つまり歯状赤血球視床路 (DRT) を視覚化するためのトラクトグラフィーの使用について報告しました。 DRT を視覚化することにより、DBS 電極配置の直接のターゲットが生成されました。 アムステルダムUMCでは、2017年から本態性振戦におけるDBSに対するDRTの評価を行っています。 それ以来、私たちは本態性振戦における DRT ベースの DBS を評価する 2 つの主要な研究を発表しました。 まず、我々は、管を構築するための標準化された技術を適用し、新たに開発された MRI シーケンスを使用することにより、決定論的 DRT トラクトグラフィーの最適化を研究しました。高速灰白質獲得 T1 反転回復 (FGATIR​​)。 これにより、DBS の最適な振戦制御と強く相関する DRT の近似値を構築することができました。 次の前向き臨床研究では、本態性振戦のすべての DBS 症例に対してこの DRT 技術を導入しました。 我々は、術中テスト中に、DRT 描写に基づいて事前に決定された軌道がすべてのケースで完全な振戦抑制を示したことを示しました。 術中検査により、振戦抑制に最適な位置が（術前に生成された）DRT によって正確に示されることが確認されました。 これら 2 つの研究は、DRT ベースの DBS が本態性振戦における DBS の直接の標的領域を提供し、術中の覚醒時検査の必要性を省略できる可能性があることを示しています。

副作用 アムステルダム UMC で行われた最近のパーキンソン病に対するランダム化対照 DBS 試験を含むいくつかの研究は、睡眠中の DBS が安全であることを示しています。 この試験では、人々が眠っている DBS を経験すると、心理的にも身体的にも侵襲性が低いことも示されました。6 本態性振戦における視床/DRT DBS後の構音障害と歩行失調について、複数の研究が報告している。 覚醒時テスト刺激中に構音障害が発生した場合、通常は術中テストの影響と電極導入による浮腫を区別することはできません。 さらに、患者の 3 分の 1 では、追跡調査中の刺激誘発性構音障害が試験刺激中の構音障害に先行することはなく、これは慢性効果の信頼できる予測因子ではないことを示しています。 歩行失調は手術中に検査することはできませんが、通常は、既存のバランス障害の有無にかかわらず、経過観察中に徐々に発生します。 これは、経過観察中のこれらの副作用の発生を防ぐために覚醒下術中検査を使用できないことを示しています。 別の既知の副作用は、視床の近くに位置する（通過する）皮質脊髄線維の共刺激によって引き起こされる可能性があります。 最近の本態性振戦の研究では、トラクトグラフィーを使用して皮質脊髄線維を視覚化し、共刺激（不随意な筋収縮を引き起こす）を防ぐために DBS 電極軌道までの十分な距離を確保できることを示しました。

要約すると、本態性振戦の病態生理学と MRI トラクトグラフィー技術における洞察の進歩により、現在では、振戦の発生に関与する脳振戦ネットワークの一部である歯状赤血球視床路を直接視覚化することが可能になっています。 覚醒している DBS では、この管は直接の標的を提供し、最適な振戦制御と高い相関を示し、同等の副作用プロファイルを示しました。 したがって、DBS 手術は眠ったまま実行できるようになりました。 私たちの知る限り、本態性振戦における覚醒時と睡眠時のトラクトグラフィー誘導 DBS の結果を比較するランダム化比較試験は行われていません。