Multicentrická RCT DBS pro ET založená na traktografii probuzení versus spánek (TREMBLE)

ÚVOD A ODŮVODNĚNÍ

Esenciální třes Esenciální třes je nejčastější neurologická pohybová porucha a často začíná v raném věku. Za 20 až 30 let se porucha rozvine do pokročilého stadia, kdy jsou pacienti těžce postiženi třesem (třesem, třesem) zejména rukou (a může dojít k dodatečnému třesu hlavy, nohou a hlasivek). V nejtěžších případech medikamentózní léčba třes tlumí jen částečně, a také se časem ztrácí. V důsledku toho pacienti již nemohou správně používat ruce například při jídle a vykonávání svých každodenních činností. Pacienti se stávají závislými na péči. Mimovolný třes je navíc společensky rušivý a brání pacientům objevovat se na veřejných místech; stanou se sociálně izolovanými.

Protože závažnost třesu se postupně zvyšuje (během desetiletí), pacienti a jejich bezprostřední okolí tomu přizpůsobují svůj život. Například pijí brčkem, jedí jídla, která lze snadno nabrat, a vyhýbají se společenským příležitostem, protože chvění je vnímáno jako znepokojivé. Často se o možnosti léčby pomocí DBS mohlo uvažovat o několik let dříve, avšak tato možnost je jak pacientovi, tak pečovateli neznámá, nebo je DBS považována za experimentální.

Thalamic DBS je účinná chirurgická léčba pro pacienty s invalidizujícím esenciálním třesem, kteří mají přes farmakologickou léčbu závažná omezení ve svém fungování. Během chirurgického umístění mozkových elektrod DBS jsou pacienti vzhůru, aby bylo možné sledovat účinek implantace elektrody. Operace Awake DBS je extrémně zatěžující, a proto mnoha pacientům brání podstoupit léčbu. Abychom zvýšili dostupnost DBS, chceme operaci provést ve spánku.

Funkční stereotaktická neurochirurgie V současné době se standardní postup DBS provádí v bdělém stavu. Pacienti musí být během operace vzhůru, protože optimální umístění stimulačních elektrod do mozku je potvrzeno intraoperačním klinickým testováním. Tento postup je pro pacienty extrémně zatěžující: 1) pro lokální anestezii jsou nutné kraniální injekce 2) rám je k hlavě připevněn čtyřmi kostními čepy 3) jsou připevněny k operačnímu stolu pro výkon 4) jsou vyvrtány otvory pro otřepy jejich lebka a 5) elektrody jsou implantovány, během nichž jsou pacienti hodiny nepřetržitě testováni na účinek DBS.

Díky pokroku v technikách MRI traktografie (zobrazení spojovacích cest mezi oblastmi mozku pomocí zobrazování magnetickou rezonancí) lze nyní cílovou oblast pro DBS jasně vizualizovat, a proto může být možné provést celý postup ve spánku bez nutnosti intraoperačního klinického testování. Několik studií, včetně nedávné randomizované kontrolované studie DBS u Parkinsonovy choroby v Amsterdam UMC, ukázalo, že DBS ve spánku je bezpečné. Tato studie také ukázala, že pacienti s Parkinsonovou chorobou vnímali DBS ve spánku jako méně invazivní, a to jak psychicky, tak fyzicky. Logicky, DBS ve spánku také snižuje zátěž operací u pacientů s nezbytným třesem. Očekává se, že to zvýší dostupnost pro DBS. To by umožnilo pomoci více lidem s esenciálním třesem, stejně jako v časnějším stadiu jejich nemoci; více pacientů bude mít prospěch z DBS po delší dobu. Aby bylo možné určit, zda spánková DBS pro esenciální třes potlačuje třes i bdělé DBS, je opodstatněná srovnávací studie.

Celková anestezie Celková anestezie se běžně používá v různých typech operací. V Amsterdam UMC jsou všichni pacienti s Parkinsonovou nemocí, pacienti s dystonií, obsedantně-kompulzivní poruchou, anorexií nebo epilepsií, kde není nutné perioperační testování, umístěny elektrody ve spánku. Pacienti, kterým jsou zaváděny elektrody v lokální anestezii, dostanou celkovou anestezii k subkutánní implantaci generátoru pulsů. Postup je popsán v kapitole 4 – Léčba subjektů.

Spánek ve srovnání s bdělým thalamickým DBS pro esenciální třes

Potlačení třesu Od 80. let se DBS pro esenciální třes zaměřoval na thalamus, hluboko uložené jádro šedé hmoty mozku. Současný důraz na poli DBS je spíše na neuronové sítě než na samostatná jádra v mozku. Několik studií ukázalo, že zásadní třes vzniká z patologické síťové aktivity v mozečkovo-kortikálních projekcích. V posledních letech se techniky MRI pro vizualizaci mozkových sítí staly široce dostupnými v softwarových modulech DBS. 3-Tesla MRI difuzní deterministická traktografie je výkonný nástroj pro vizualizaci strukturálních spojení mezi mozkovými jádry a různými kortikálními oblastmi. V posledních letech několik skupin DBS informovalo o použití traktografie k vizualizaci cerebelárních kortikálních projekcí nebo dentato-rubro-talamického traktu (DRT) v DBS pro esenciální třes. Vizualizací DRT byl vytvořen přímý cíl pro umístění elektrody DBS. V Amsterdam UMC jsme od roku 2017 vyhodnocovali DRT pro DBS v esenciálním třesu. Od té doby jsme publikovali dvě velké studie hodnotící DBS založené na DRT u esenciálního tremoru. Nejprve jsme studovali optimalizaci deterministické DRT traktografie aplikací standardizované techniky pro konstrukci traktu a použitím nově vyvinuté MRI sekvence; rychlé obnovení T1 inverze akvizice šedé hmoty (FGATIR). To nám umožnilo vytvořit aproximaci DRT, která silně korelovala s optimální kontrolou třesu pro DBS. V následující prospektivní klinické studii jsme zavedli tuto techniku ​​DRT u všech našich případů DBS u esenciálního tremoru. Ukázali jsme, že během intraoperačního testování předem stanovená trajektorie založená na zobrazení DRT vykazovala ve všech případech úplné potlačení třesu. Intraoperační testování potvrdilo, že optimální lokalizace pro potlačení třesu byla přesně indikována (předoperačně vytvořenou) DRT. Tyto dvě studie ukazují, že DBS na bázi DRT poskytuje přímou cílovou oblast pro DBS při esenciálním třesu a možná vynechává potřebu intraoperativního testování, testování v bdělém stavu.

Nežádoucí účinky Několik studií, včetně nedávné randomizované kontrolované studie DBS u Parkinsonovy choroby v Amsterdam UMC, ukázalo, že DBS ve spánku je bezpečné. Tato studie také ukázala, že lidé zažívají spánkovou DBS méně invazivní, jak psychicky, tak fyzicky.6 Mnoho studií uvádí dysartrii a ataxii chůze po thalamickém/DRT DBS při esenciálním třesu. Pokud se dysartrie objeví během stimulace testu v bdělém stavu, obvykle není možné rozlišit mezi účinky intraoperačního testování a edémem způsobeným zavedením elektrody. Navíc u třetiny pacientů dysartrii vyvolané stimulací během sledování nepředcházela dysartrie během testovací stimulace, což naznačuje, že to není spolehlivý prediktor chronických účinků. Ataxii chůze nelze testovat během operace a obvykle se objevuje postupně během sledování, a to jak s již existujícími potížemi s rovnováhou, tak bez nich. To ukazuje, že intraoperační testování v bdělém stavu nelze použít k zabránění výskytu těchto nežádoucích účinků během sledování. Další známý vedlejší účinek může být vyvolán kostimulací kortikospinálních vláken, která se nacházejí (procházejí) v blízkosti thalamu. V našich nedávných zásadních studiích třesu jsme ukázali, že traktografii lze také použít k vizualizaci kortikospinálních vláken a zajistit dostatečnou vzdálenost k trajektorii elektrody DBS pro prevenci kostimulace (která by vedla k nedobrovolným svalovým kontrakcím).

Stručně řečeno, díky pokrokům v základní patofyziologii třesu a technikám MRI traktografie je nyní možné přímo vizualizovat část sítě mozkového třesu, která se podílí na výskytu třesu, dentato-rubro-talamický trakt. V bdělém DBS poskytoval tento trakt přímý cíl a vykazoval vysokou korelaci s optimální kontrolou třesu se srovnatelným profilem vedlejších účinků. Operace DBS tedy mohla být nyní provedena ve spánku. Pokud je nám známo, nebyla provedena žádná randomizovaná kontrolovaná studie, která by porovnala výsledek mezi bdělou a spánkovou traktografií řízenou DBS u esenciálního třesu.