Multicenter RCT van wakker versus slapend op tractografie gebaseerde DBS voor ET (TREMBLE)

INLEIDING EN RATIONALE

Essentiële tremor Essentiële tremor is de meest voorkomende neurologische bewegingsstoornis en begint vaak op jonge leeftijd. In 20 tot 30 jaar ontwikkelt de aandoening zich tot een vergevorderd stadium, waarbij patiënten ernstig gehandicapt zijn door met name het trillen (beven, beven) van hun handen (en er kan nog extra schudden van hoofd, benen en stembanden optreden). In de meeste ernstige gevallen onderdrukt medicamenteuze behandeling de tremor slechts gedeeltelijk en verliest ook het effect na verloop van tijd. Hierdoor kunnen patiënten hun handen niet meer goed gebruiken, bijvoorbeeld bij het eten en bij het uitvoeren van hun dagelijkse bezigheden. Patiënten worden zorgafhankelijk. Bovendien is de onwillekeurige tremor sociaal ontwrichtend en voorkomt het dat patiënten op openbare plaatsen verschijnen; ze raken sociaal geïsoleerd.

Omdat de tremor geleidelijk in ernst toeneemt (over decennia), passen patiënten en hun directe omgeving hun leven daarop aan. Ze drinken bijvoorbeeld met een rietje, eten voedsel dat makkelijk op te scheppen is en mijden sociale gelegenheden omdat het trillen als storend wordt ervaren. Vaak had de mogelijkheid van behandeling met DBS jaren eerder kunnen worden overwogen, maar deze mogelijkheid is onbekend bij zowel patiënt als zorgverlener, of de DBS wordt gezien als experimenteel.

Thalamic DBS is een effectieve chirurgische behandeling voor patiënten met invaliderende essentiële tremor die ondanks medicamenteuze behandeling ernstige beperkingen in hun functioneren hebben. Tijdens de chirurgische plaatsing van DBS-hersenelektroden zijn patiënten wakker zodat het effect van de elektrode-implantatie kan worden gevolgd. Wakkere DBS-operatie is buitengewoon belastend en voorkomt daarom dat veel patiënten de behandeling ondergaan. Om de toegankelijkheid van DBS te vergroten, willen we de operatie slapend uitvoeren.

Functionele stereotactische neurochirurgie Momenteel wordt de standaard DBS-procedure wakker uitgevoerd. Patiënten moeten tijdens de operatie wakker zijn, aangezien de optimale plaatsing van de stimulatie-elektroden in de hersenen wordt bevestigd door intra-operatieve klinische tests. Deze procedure is buitengewoon belastend voor patiënten: 1) schedelinjecties zijn nodig voor lokale anesthesie 2) een frame wordt met vier botpennen aan hun hoofd bevestigd 3) ze worden voor de procedure op de operatietafel vastgezet 4) er worden boorgaten in geboord hun schedel en 5) elektroden worden geïmplanteerd, waarbij patiënten urenlang continu worden getest op het DBS-effect.

Dankzij de vooruitgang in MRI-tractografietechnieken (die verbindingspaden tussen hersengebieden weergeven met behulp van magnetische resonantiebeeldvorming) kan het doelgebied voor DBS nu duidelijk worden gevisualiseerd en daarom kan het mogelijk zijn om de hele procedure slapend uit te voeren zonder dat intraoperatieve klinische tests nodig zijn. Verschillende onderzoeken, waaronder een recente gerandomiseerde gecontroleerde DBS-studie bij de ziekte van Parkinson in het Amsterdam UMC, hebben aangetoond dat slapende DBS veilig is. Deze studie toonde ook aan dat Parkinson-patiënten slapende DBS als minder ingrijpend ervoeren, zowel psychisch als fysiek. Logischerwijs verlaagt slapende DBS ook de operatielast voor patiënten met essentiële tremor. Dit zal naar verwachting de toegankelijkheid voor DBS vergroten. Hierdoor kunnen meer mensen met essentiële tremor worden geholpen, ook in een vroeger stadium van hun ziekte; meer patiënten zullen voor langere tijd baat hebben bij DBS. Om te bepalen of slapende DBS voor essentiële tremor zowel tremor als wakkere DBS onderdrukt, is een vergelijkend onderzoek gerechtvaardigd.

Algemene anesthesie Algemene anesthesie wordt routinematig gebruikt bij verschillende soorten operaties. In het Amsterdam UMC worden alle patiënten met de ziekte van Parkinson, patiënten met dystonie, obsessief-compulsieve stoornis, anorexia of epilepsie, waarbij peri-operatief onderzoek niet nodig is, de elektroden in slaap gebracht. De patiënten die onder plaatselijke verdoving een elektrode inbrengen, krijgen algemene verdoving om de pulsgenerator subcutaan te implanteren. De procedure wordt beschreven in hoofdstuk 4 - Behandeling van proefpersonen.

In slaap vergeleken met wakkere thalamische DBS voor essentiële tremor

Tremoronderdrukking Sinds de jaren tachtig richtte DBS voor essentiële tremor zich op de thalamus, een diepgewortelde grijze stof in de hersenen. De huidige nadruk op het gebied van DBS ligt op neurale netwerken in plaats van afzonderlijke kernen in de hersenen. Verschillende onderzoeken toonden aan dat essentiële tremor voortkomt uit pathologische netwerkactiviteit in cerebellaire-corticale projecties. In de afgelopen jaren zijn de MRI-technieken voor visualisatie van hersennetwerken algemeen beschikbaar gekomen in DBS-softwaremodules. De 3-Tesla MRI-diffusiedeterministische tractografie is een krachtig hulpmiddel om structurele verbindingen tussen hersenkernen en verschillende corticale gebieden te visualiseren. In de afgelopen jaren rapporteerden verschillende DBS-groepen over het gebruik van tractografie om de cerebellaire-corticale projecties, of dentato-rubro-thalamus-tractus (DRT), in DBS voor essentiële tremor te visualiseren. Door de DRT te visualiseren, werd een direct doel voor de plaatsing van DBS-elektroden gegenereerd. In het Amsterdam UMC evalueren we vanaf 2017 DRT voor DBS bij essentiële tremor. Sindsdien hebben we twee grote onderzoeken gepubliceerd waarin DRT-gebaseerde DBS bij essentiële tremor werd geëvalueerd. Eerst hebben we de optimalisatie van deterministische DRT-tractografie bestudeerd door een gestandaardiseerde techniek toe te passen voor het construeren van het kanaal en een nieuw ontwikkelde MRI-sequentie te gebruiken; de snelle grijze stof acquisitie T1 inversion recovery (FGATIR). Dit stelde ons in staat om een ​​benadering van de DRT te construeren die sterk correleerde met optimale tremorcontrole voor DBS. In de volgende prospectieve klinische studie hebben we deze DRT-techniek geïmplementeerd voor al onze DBS-gevallen bij essentiële tremor. We toonden aan dat tijdens intraoperatieve testen het vooraf bepaalde traject op basis van DRT-weergave in alle gevallen volledige onderdrukking van de tremor vertoonde. Intraoperatieve tests bevestigden dat de optimale locatie voor tremoronderdrukking nauwkeurig was aangegeven door de (preoperatief gegenereerde) DRT. Deze twee onderzoeken tonen aan dat op DRT gebaseerde DBS een direct doelgebied biedt voor DBS bij essentiële tremor en mogelijk de noodzaak van intraoperatieve, wakkere testen weglaat.

Bijwerkingen Verschillende onderzoeken, waaronder een recente gerandomiseerde gecontroleerde DBS-studie bij de ziekte van Parkinson in het Amsterdam UMC, hebben aangetoond dat slapende DBS veilig is. Deze proef toonde ook aan dat mensen DBS in slaap minder belastend ervaren, zowel psychisch als fysiek.6 Meerdere onderzoeken rapporteren over dysartrie en gangataxie na thalamische/DRT DBS bij essentiële tremor. Wanneer dysartrie optreedt tijdens wakkere teststimulatie, is het meestal niet mogelijk om onderscheid te maken tussen effecten van intraoperatieve testen en oedeem als gevolg van het inbrengen van elektroden. Bovendien werd bij een derde van de patiënten door stimulatie geïnduceerde dysartrie tijdens de follow-up niet voorafgegaan door dysartrie tijdens teststimulatie, wat aangeeft dat dit geen betrouwbare voorspeller is voor chronische effecten. Loopataxie kan niet worden getest tijdens de operatie en treedt meestal geleidelijk op tijdens de follow-up, zowel met als zonder reeds bestaande evenwichtsproblemen. Dit toont aan dat wakkere intraoperatieve testen niet kunnen worden gebruikt om te voorkomen dat deze bijwerkingen optreden tijdens de follow-up. Een andere bekende bijwerking kan worden veroorzaakt door co-stimulatie van de corticospinale vezels, die zich nabij de thalamus bevinden (passeren). In onze recente onderzoeken naar essentiële tremor hebben we aangetoond dat tractografie ook kan worden gebruikt om de corticospinale vezels te visualiseren, waarbij voldoende afstand tot het traject van de DBS-elektrode wordt gegarandeerd om co-stimulatie te voorkomen (wat zou resulteren in onwillekeurige spiercontracties).

Kortom, door voortschrijdend inzicht in essentiële tremorpathofysiologie en MRI-tractografietechnieken is het nu mogelijk om direct een deel van het hersentremornetwerk dat betrokken is bij het optreden van tremor, het dentato-rubro-thalamic-kanaal, in beeld te brengen. Bij wakkere DBS bood dit kanaal een direct doelwit en vertoonde het een hoge correlatie met optimale tremorcontrole, met een vergelijkbaar bijwerkingenprofiel. DBS-chirurgie kon daarom nu slapend worden uitgevoerd. Voor zover wij weten, is er geen gerandomiseerde gecontroleerde studie uitgevoerd om de uitkomst tussen wakkere en slapende tractografie-geleide DBS bij essentiële tremor te vergelijken.