Lenvatinib、Pembrolizumab 和肿瘤治疗电场 (TTFields) 用于胶质母细胞瘤二线治疗

纳入标准：

1. 参与者（或法律上可接受的代表，如果适用）提供了试验的书面知情同意书。
2. 在签署知情同意书之日年满 18 岁的男性和女性，并具有 GBM 的组织病理学证据（来自原始或复发诊断）和 MRI 确诊的 rGBM。
3. 根据当地护理标准或治疗指南，在初次手术后接受过一线治疗（替莫唑胺化疗放疗，伴或不伴每月替莫唑胺辅助，伴或不伴 TTF 一线治疗），且一线治疗后有放射学记录的疾病复发。
4. 佩戴 TTFields 电极或适合佩戴 TTFields 电极。
5. 预计预期寿命 >3 个月。
6. 卡诺夫斯基表现状态 (KPS) ≥70% (ECOG 0-1)。
7. 男性参与者必须同意在治疗期间以及最后一剂研究治疗后至少 120 天内（相当于消除任何研究治疗所需的时间）使用本方案附录 3 中详述的避孕措施，并避免捐献在此期间的精子。

8. 女性参与者如果未怀孕（见附录 3）、未哺乳且至少满足以下条件之一，则有资格参加：

   1. 不是附录 3 中定义的有生育潜力的女性 (WOCBP) 或
   2. 同意在治疗期间以及最后一剂研究治疗后至少 120 天（相当于消除任何研究治疗所需的时间）遵循附录 3 中的避孕指导的 WOCBP。

9. 已提供存档的肿瘤组织样本或新获得的肿瘤病变的核心或切除活检。

   注意：福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 的组织块优于载玻片。 新获得的活组织检查优于存档的组织。

   注意：如果提交未染色的切片，则应在切片之日起 14 天内将新切片的切片提交给测试实验室。

10. 在使用或不使用抗高血压药物的情况下，血压 (BP) 得到充分控制，定义为筛选时血压≤150/90 mm Hg，并且在首次服用研究治疗药物前 1 周内抗高血压药物没有变化。
11. 具有下表 1 中定义的足够的器官功能。 样本必须在研究治疗开始前 10 天内采集

排除标准：

1. 脑内有植入起搏器、除颤器、深部脑刺激器、其他植入电子设备。
2. 有颅内压升高的证据（中线移位> 5毫米，临床上显着的视乳头水肿，呕吐和恶心或意识水平降低）。

3. 入组前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的 WOCBP（见附录 3），经 β-人绒毛膜促性腺激素 [Beta-hCG]（或人绒毛膜促性腺激素 [hCG]）测试呈阳性记录，最低灵敏度为25 IU/L 或等效单位的 Beta-hCG [或 hCG]）。 如果尿检呈阳性或无法确诊为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

   注意：如果筛查妊娠试验与第一剂研究治疗之间相隔 72 小时，则必须进行另一次妊娠试验（尿液或血清），且结果必须为阴性，受试者才能开始接受研究药物治疗。

4. 在筛查或基线时怀孕或母乳喂养，或者预计在研究的预计持续时间内怀孕，从筛查访视开始到最后一次试验治疗剂量后 120 天。
5. 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体的药物（例如 CTLA-4、OX 40、CD137）的治疗最近 6 个月内（​​6 个月是从最后一次给药到研究开始计算）。

6. 在计划的第一剂研究之前 4 周内曾接受过全身抗癌治疗 mAb、化疗或靶向小分子治疗，包括 4 周内的研究药物。 对于酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和激素治疗，先前治疗和研究治疗开始之间允许有更短的 5 个半衰期间隔。

   注意：参与者必须已从先前治疗导致的所有 AE 恢复至 ≤ 1 级或基线。 患有 ≤ 2 级神经病变的参与者可能符合资格。

   注意：如果参与者接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预引起的毒性和/或并发症中充分恢复。 在大手术后至少 2 周内，直到伤口充分愈合之前，不要使用乐伐替尼。

7. 在研究治疗开始后 2 周内已接受过先前的放射治疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复，并且没有患过放射性肺炎。
8. 既往因免疫检查点抑制剂或非传染性肺炎而出现 3 级免疫相关毒性。
9. 研究入组前一个月有活动性肿瘤出血史。
10. 在第一剂研究药物之前 30 天内接种过活疫苗。 活疫苗的例子包括但不限于以下疫苗：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗（BCG）和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活病毒疫苗，是允许的；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，不允许使用。 注意：不排除 SARS-CoV-2 的 mRNA 疫苗接种。
11. 目前正在参加或曾经参加过研究药物的研究，或者在首次服用研究治疗药物之前 4 周内使用过研究装置。 （注：参加当地 TTF 研究 #0412-08 [NovoTTF-100A 联合替莫唑胺 (TMZ) 与单独使用 TMZ 在新诊断胶质母细胞瘤 (GBM) 患者中进行的一项前瞻性多中心试验] 的受试者-up 可能有资格参加当前的研究）。 注意：已进入研究性研究随访阶段的参与者只要在上次研究药物最后一次给药后 4 周内即可参加。

12. 诊断为免疫缺陷或在首次服用研究药物前 7 天内正在接受慢性全身类固醇治疗（每日剂量超过 2 mg 地塞米松当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。

    注意：允许使用生理剂量的皮质类固醇。

13. 患有已知的活动性第二/其他恶性肿瘤，且正在进展或在过去 5 年内需要积极治疗 注意：例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位癌或原位癌（例如，皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌） 乳腺癌、原位宫颈癌）已接受潜在治愈性治疗。
14. 对派姆单抗和/或仑伐替尼和/或其任何赋形剂有严重过敏（≥3级）。

15. 患有活动性自身免疫性疾病，在过去 2 年内需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。

    注意：替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不被视为全身治疗的一种形式。

16. 有活动性感染，需要全身治疗。
17. 有需要类固醇的（非传染性）肺炎病史或当前患有肺炎。
18. 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV 1/2 抗体）病史。

19. 具有已知的乙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知的活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到定性 HCV RNA）感染史。

    注意：除非报告已知的传染性肝炎病史，否则不需要进行乙型肝炎和丙型肝炎检测。

20. 已知参与者有活动性结核杆菌 (TB) 病史。
21. 具有任何可能混淆研究结果、干扰受试者在整个研究期间参与或不符合受试者参与的最佳利益的任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，根据治疗研究者的意见。
22. 已知患有精神或药物滥用疾病，会干扰对试验要求的配合。
23. 已进行主动同种异体组织/实体器官移植。
24. 尽管在开始研究治疗前 7 天内进行了优化的抗高血压药物治疗方案，但血压仍不受控制（收缩压>150 mmHg 或舒张压>90 mmHg），或者参与者的血压已得到充分控制，但抗高血压药物发生了变化首次服用研究治疗药物前 7 天内。
25. 存在尚未纠正的临床上显着的电解质异常。
26. 具有明显的心血管损害：首次服用研究药物后 6 个月内有大于纽约心脏协会 (NYHA) II 级的充血性心力衰竭病史、不稳定型心绞痛、心肌梗塞 (MI) 或脑血管意外 (CVA)，或心律失常与筛查时需要接受治疗的血流动力学不稳定有关。

27. 患有出血或血栓性疾病，有主要血管侵入/浸润的影像学证据，或有严重出血的风险。

    注：肿瘤侵犯/浸润主要血管的程度（如血管） 应考虑颈动脉），因为乐伐替尼治疗后存在与肿瘤缩小/坏死相关的严重出血的潜在风险。

28. 尿液试纸测试显示蛋白尿>1+，除非用于定量评估的 24 小时尿液采集表明尿蛋白<1 g/24 小时。
29. QTc 间期延长至 >480 ms。
30. 通过多门控采集扫描 (MUGA) 或超声心动图 (ECHO) 确定，左心室射血分数 (LVEF) 低于机构正常范围。
31. 患有胃肠道吸收不良、胃肠道吻合或任何其他可能影响仑伐替尼吸收的病症。
32. 已有 ≥3 级胃肠道或非胃肠道瘘。

33. 已知对研究治疗药物（或其任何赋形剂）不耐受。

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