Ленватиниб, пембролизумаб и области лечения опухолей (TTFields) для терапии второй линии глиобластомы

Критерии включения:

1. Участник (или законный представитель, если применимо) дал письменное информированное согласие на испытание.
2. Мужчины и женщины в возрасте не менее 18 лет на день подписания информированного согласия с гистопатологическими признаками ГБМ (первоначальный или повторный диагноз) и подтвержденным МРТ диагнозом rGBM.
3. Получили лечение первой линии (химиолучевая терапия темозоломидом с ежемесячной адъювантной терапией темозоломидом или без нее, с или без TTF с терапией первой линии) в соответствии с местными стандартами медицинской помощи или рекомендациями по лечению после первичной операции с радиологически подтвержденным рецидивом заболевания после терапии первой линии .
4. Носит электроды TTFields или подходит для ношения электродов TTFields.
5. Прогнозируемая продолжительность жизни >3 месяцев.
6. Иметь статус Карновского (KPS) ≥70% (ECOG 0-1).
7. Участник мужского пола должен согласиться использовать противозачаточные средства, как указано в Приложении 3 к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней (соответствует времени, необходимому для отмены любого исследуемого лечения) после последней дозы исследуемого лечения и воздерживаться от донорства. спермы в этот период.

8. Женщина-участник имеет право участвовать, если она не беременна (см. Приложение 3), не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

   1. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 3 ИЛИ
   2. WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции, приведенным в Приложении 3, в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней (соответствует времени, необходимому для отмены любого исследуемого лечения) после последней дозы исследуемого лечения.

9. Предоставили архивный образец опухолевой ткани или недавно полученную пункционную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения.

   Примечание. Фиксированные формалином и залитые в парафин (FFPE) блоки тканей предпочтительнее, чем предметные стекла. Вновь полученные биоптаты предпочтительнее архивных тканей.

   Примечание. Если вы отправляете неокрашенные срезы, вновь нарезанные срезы следует отправить в лабораторию для тестирования в течение 14 дней с даты их среза.

10. Адекватно контролируемое артериальное давление (АД) с применением антигипертензивных препаратов или без них, определяемое как АД ≤150/90 мм рт.ст. при скрининге, и отсутствие изменений в приеме антигипертензивных препаратов в течение 1 недели до первой дозы исследуемого препарата.
11. Иметь адекватную функцию органов, как определено в Таблице 1 ниже. Образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследуемого лечения.

Критерий исключения:

1. Имеет имплантированный кардиостимулятор, дефибриллятор, глубокий стимулятор мозга, другие электронные устройства, имплантированные в мозг.
2. Имеет признаки повышенного внутричерепного давления (смещение срединной линии > 5 мм, клинически значимый отек диска зрительного нерва, рвота и тошнота или снижение уровня сознания).

3. WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до зачисления (см. Приложение 3), подтвержденный положительным тестом на бета-хорионический гонадотропин человека [бета-ХГЧ] (или хорионический гонадотропин человека [ХГЧ]) с минимальной чувствительностью 25 МЕ/л или эквивалентные единицы бета-ХГЧ [или ХГЧ]). Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

   Примечание: если между скрининговым тестом на беременность и введением первой дозы исследуемого препарата прошло 72 часа, необходимо провести еще один тест на беременность (мочи или сыворотки), который должен быть отрицательным, чтобы субъект начал получать исследуемое лекарство.

4. Беременность или кормление грудью во время скрининга или исходного уровня или ожидается зачатие в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
5. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий рецептор Т-клеток (например, CTLA-4, OX 40, CD137) в течение последних 6 месяцев (6 месяцев рассчитываются от последней дозы до начала исследования).

6. Получал предшествующую системную противораковую терапию mAb, химиотерапию или таргетную низкомолекулярную терапию в течение 4 недель до запланированной первой дозы исследования, включая исследуемые агенты в течение 4 недель. Для ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) и гормональной терапии допускается более короткий интервал в 5 периодов полувыведения между предшествующей терапией и началом исследуемого лечения.

   Примечание. Участники должны оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие.

   Примечание. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения. Не назначайте ленватиниб в течение по крайней мере 2 недель после серьезной хирургической операции и до адекватного заживления раны.

7. Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, и не иметь радиационного пневмонита.
8. Ранее имел иммунотоксичность 3-й степени из-за ингибиторов иммунных контрольных точек или неинфекционного пневмонита.
9. Имеет в анамнезе активное опухолевое кровотечение за месяц до включения в исследование.
10. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению. Примечание: вакцинация мРНК против SARS-CoV-2 не является исключением.
11. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. (Примечание: субъекты, участвовавшие в локальном исследовании TTF № 0412-08 [Проспективное многоцентровое исследование NovoTTF-100A вместе с темозоломидом (TMZ) по сравнению с монотерапией TMZ у пациентов с недавно диагностированной глиобластомой (GBM)] и находятся под наблюдением -up может иметь право на участие в текущем исследовании). Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.

12. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 2 мг эквивалента дексаметазона в день) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

    Примечание: допускается применение физиологических доз кортикостероидов.

13. Имеет известное активное второе/дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 5 лет. карцинома молочной железы, рак шейки матки in situ), которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
14. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или ленватинибу и/или любому из их вспомогательных веществ.

15. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов).

    Примечание. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.

16. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
17. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
18. Имеет известный анамнез вируса иммунодефицита человека (антитела к ВИЧ 1/2).

19. Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивность поверхностного антигена гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаруженная качественная РНК ВГС).

    Примечание: тестирование на гепатит В и гепатит С не требуется, если в анамнезе не сообщается об инфекционном гепатите.

20. Участник имеет известную историю активной бациллы туберкулеза (ТБ).
21. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя.
22. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
23. Имела активную аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
24. Имеет неконтролируемое артериальное давление (систолическое АД>150 мм рт.ст. или диастолическое АД>90 мм рт.ст.), несмотря на оптимизированный режим антигипертензивных препаратов в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, или участник имеет адекватно контролируемое артериальное давление, но сменил антигипертензивные препараты в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
25. Имеет клинически значимые нарушения электролитного баланса, которые не были устранены.
26. Имеет значительное сердечно-сосудистое нарушение: история застойной сердечной недостаточности выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда (ИМ) или нарушение мозгового кровообращения (ЦНС) в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата или сердечная аритмия. связанный с гемодинамической нестабильностью, требующей медикаментозного лечения при скрининге.

27. Имеются кровотечения или тромботические нарушения, рентгенологические признаки инвазии/инфильтрации крупных кровеносных сосудов или риск тяжелого кровотечения.

    Примечание. Степень инвазии опухоли/инфильтрации крупных кровеносных сосудов (например, сонная артерия) следует рассматривать из-за потенциального риска тяжелого кровотечения, связанного со сморщиванием/некрозом опухоли после терапии ленватинибом.

28. Имеет >1+ протеинурию при анализе мочи с помощью тест-полосок, если 24-часовой сбор мочи для количественной оценки не показывает, что белок в моче составляет <1 г/24 часа.
29. Имеет удлинение интервала QTc до >480 мс.
30. Имеет фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже установленного нормального диапазона, что определяется с помощью сканирования с множественным входом (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО).
31. Имеет желудочно-кишечную мальабсорбцию, желудочно-кишечный анастомоз или любое другое состояние, которое может повлиять на абсорбцию ленватиниба.
32. Имеются ранее существовавшие желудочно-кишечные или нежелудочно-кишечные свищи ≥3 степени.

33. Имеет известную непереносимость исследуемого препарата (или любого из его вспомогательных веществ).

    -