Lenvatinib, Pembrolizumab och tumörbehandlingsfält (TTFields) för andra linjens behandling av glioblastom

Inklusionskriterier:

1. Deltagaren (eller juridiskt godtagbar representant om tillämpligt) gav skriftligt informerat samtycke för försöket.
2. Män och kvinnor minst 18 år gamla på dagen för undertecknande av informerat samtycke med histopatologiska bevis på GBM (från ursprunglig eller återkommande diagnos) och MRT-bekräftad diagnos av rGBM.
3. Har fått frontlinjebehandling (kemostrålning med temozolomid med eller utan adjuvant månatlig temozolomid, med eller utan TTF med förstahandsbehandling) enligt lokal vårdstandard eller behandlingsriktlinje efter den primära operationen med radiologiskt dokumenterat återfall av sjukdomen efter förstahandsbehandling .
4. Bär TTFields elektroder eller är lämplig för att bära TTFields elektroder.
5. En förväntad förväntad livslängd på >3 månader.
6. Har Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70 % (ECOG 0-1).
7. En manlig deltagare måste gå med på att använda ett preventivmedel som beskrivs i bilaga 3 till detta protokoll under behandlingsperioden och i minst 120 dagar (motsvarande den tid som behövs för att eliminera eventuella studiebehandlingar) efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från att donera spermier under denna period.

8. En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid (se bilaga 3), inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

   1. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen i bilaga 3 ELLER
   2. En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen i bilaga 3 under behandlingsperioden och i minst 120 dagar (motsvarande tid som behövs för att eliminera eventuella studiebehandlingar) efter den sista dosen av studiebehandlingen.

9. Har tillhandahållit arkiverat tumörvävnadsprov eller nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av tumörskadan.

   Obs: Formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) vävnadsblock är att föredra framför objektglas. Nyligen erhållna biopsier föredras framför arkiverad vävnad.

   Obs: Om du skickar in ofärgade skurna objektglas ska nyklippta objektglas lämnas in till testlaboratoriet inom 14 dagar från det datum objektglasen klipptes.

10. Ha tillräckligt kontrollerat blodtryck (BP) med eller utan blodtryckssänkande mediciner, definierat som blodtryck ≤150/90 mm Hg vid screening och ingen förändring av blodtryckssänkande mediciner inom 1 vecka före den första dosen av studiebehandlingen.
11. Ha adekvat organfunktion enligt definitionen i Tabell 1 nedan. Prover måste tas inom 10 dagar innan studiebehandlingen påbörjas

Exklusions kriterier:

1. Har en implanterad pacemaker, defibrillator, djup hjärnstimulator, andra inopererade elektroniska enheter i hjärnan.
2. Har tecken på ökat intrakraniellt tryck (mittlinjeförskjutning >5 mm, kliniskt signifikant papillödem, kräkningar och illamående eller nedsatt medvetandenivå).

3. En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före inskrivningen (se bilaga 3) som dokumenterats genom ett positivt beta-humant koriongonadotropin [Beta-hCG] (eller humant koriongonadotropin [hCG]) test med en minsta känslighet på 25 IE/L eller motsvarande enheter Beta-hCG [eller hCG]). Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

   Obs: i händelse av att 72 timmar har förflutit mellan screeninggraviditetstestet och den första dosen av studiebehandlingen måste ett annat graviditetstest (urin eller serum) utföras och måste vara negativt för att försökspersonen ska börja få studiemedicin.

4. Är gravid eller ammar vid Screening eller Baseline eller förväntar sig att bli gravid inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
5. Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX 40, CD137) under de senaste 6 månaderna (6 månader beräknas från den sista dosen tills studiestart).

6. Har tidigare fått systemisk anti-cancerterapi mAb, kemoterapi eller riktad småmolekylär terapi inom 4 veckor före den planerade första dosen av studien, inklusive prövningsmedel inom 4 veckor. För tyrosinkinashämmare (TKI) och hormonbehandling tillåts ett kortare intervall på 5 halveringstider mellan tidigare behandling och påbörjad studiebehandling.

   Obs: Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤Grad 1 eller baslinje. Deltagare med ≤Grad 2 neuropati kan vara berättigade.

   Obs: Om deltagaren genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas. Administrera inte lenvatinib under minst 2 veckor efter större operation och tills adekvat sårläkning.

7. Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter och inte ha haft strålningspneumonit.
8. Hade tidigare grad 3 immunrelaterad toxicitet på grund av immunkontrollpunktshämmare eller icke-infektiös pneumonit.
9. Har en historia av aktiv tumörblödning en månad före studieregistrering.
10. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna. Obs: mRNA-vaccination för SARS-CoV-2 är inte ett undantag.
11. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. (Notera: försökspersoner som deltog i lokal TTF-studie #0412-08 [En prospektiv multicenterstudie av NovoTTF-100A tillsammans med temozolomid (TMZ) jämfört med enbart TMZ hos patienter med nydiagnostiserat glioblastom (GBM)] och följer -up kan vara berättigad till den aktuella studien). Obs: Deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie kan delta så länge det har gått 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet.

12. Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser som överstiger 2 mg dagliga dexametasonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

    Obs: Användning av fysiologiska doser av kortikosteroider är tillåten.

13. Har en känd aktiv andra/ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 5 åren. Obs: Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ eller karcinom in situ (t.ex. bröstcancer, livmoderhalscancer in situ) som har genomgått potentiellt botande behandling.
14. Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab och/eller lenvatinib och/eller något av deras hjälpämnen.

15. Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel).

    Obs: Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.

16. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
17. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit.
18. Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV 1/2 antikroppar).

19. Har en känd historia av hepatit B (definierad som hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller känt aktivt hepatit C-virus (definierat som upptäckt kvalitativ HCV RNA) infektion.

    Obs: inga tester för hepatit B och hepatit C krävs om inte en känd historia av infektiös hepatit har rapporterats.

20. Deltagaren har en känd historia av aktiv Bacillus Tuberculosis (TB).
21. Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
22. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
23. Har genomgått en aktiv allogen vävnad/fast organtransplantation.
24. Har okontrollerat blodtryck (Systoliskt BP>150 mmHg eller diastoliskt BP>90 mmHg) trots en optimerad regim av blodtryckssänkande mediciner under 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas, eller så har deltagaren tillräckligt kontrollerat blodtryck men har haft en förändring i blodtryckssänkande mediciner inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
25. Har kliniskt signifikanta elektrolytavvikelser som inte har korrigerats.
26. Har betydande kardiovaskulär funktionsnedsättning: historia av kronisk hjärtsvikt större än New York Heart Association (NYHA) klass II, instabil angina, hjärtinfarkt (MI) eller cerebrovaskulär olycka (CVA) inom 6 månader efter den första dosen av studieläkemedlet, eller hjärtarytmi associerad med hemodynamisk instabilitet som kräver medicinsk behandling vid screening.

27. Har blödningar eller trombotiska störningar, radiografiska tecken på större blodkärlsinvasion/infiltration eller riskerar att få svåra blödningar.

    Obs: Graden av tumörinvasion/infiltration av stora blodkärl (t.ex. halspulsådern) bör övervägas på grund av den potentiella risken för svår blödning i samband med tumörkrympning/nekros efter behandling med lenvatinib.

28. Har >1+ proteinuri vid testning av urinstickan om inte en 24-timmars urinsamling för kvantitativ bedömning indikerar att urinproteinet är <1 g/24 timmar.
29. Har förlängning av QTc-intervall till >480 ms.
30. Har vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) under institutionellt normalområde som bestämts genom multigated acquisition scan (MUGA) eller ekokardiogram (ECHO).
31. Har gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomos eller något annat tillstånd som kan påverka absorptionen av lenvatinib.
32. Har en redan existerande grad ≥3 gastrointestinal eller icke-gastrointestinal fistel.

33. Har en känd intolerans mot studiebehandlingen (eller något av dess hjälpämnen).

    -