Lenvatinibi-, pembrolitsumabi- ja kasvainhoitokentät (TTFields) glioblastooman toisen linjan hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistuja (tai laillisesti hyväksyttävä edustaja, jos sellainen on) antoi kirjallisen tietoisen suostumuksen kokeeseen.
2. Miehet ja naiset ovat vähintään 18-vuotiaita sinä päivänä, jona allekirjoitettiin tietoinen suostumus histopatologisilla todisteilla GBM:stä (alkuperäisestä tai toistuvasta diagnoosista) ja MRI-vahvistettu rGBM-diagnoosi.
3. olet saanut etulinjan hoitoa (kemosädehoitoa temotsolomidilla kuukausittaisen temotsolomidin adjuvantin kanssa tai ilman, TTF:n kanssa tai ilman ensimmäisen linjan hoidon kanssa) paikallisen hoitostandardin tai hoitosuosituksen mukaisesti primaarileikkauksen jälkeen ja radiologisesti dokumentoitu sairauden uusiutuminen ensilinjan hoidon jälkeen .
4. Käyttää TTFields-elektrodeja tai sopii TTFields-elektrodeihin.
5. Ennustettu elinajanodote yli 3 kuukautta.
6. Onko Karnofskyn suorituskykytila ​​(KPS) ≥70 % (ECOG 0-1).
7. Miespuolisen osallistujan on suostuttava käyttämään tämän protokollan liitteessä 3 kuvattua ehkäisyä hoitojakson aikana ja vähintään 120 päivää (vastaa aikaa, joka tarvitaan mahdollisten tutkimushoitojen poistamiseen) viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen ja pidättäytyä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana.

8. Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana (katso liite 3), ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

   1. Ei ole hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), kuten liitteessä 3 on määritelty TAI
   2. WOCBP, joka suostuu noudattamaan liitteen 3 ehkäisyohjeita hoitojakson aikana ja vähintään 120 päivää (vastaa aikaa, joka tarvitaan tutkimushoitojen poistamiseen) viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

9. ovat toimittaneet arkistoidun kasvainkudosnäytteen tai äskettäin hankitun kasvainvaurion ydin- tai leikkausbiopsian.

   Huomautus: Formaliinikiinnitetyt, parafiiniin upotetut (FFPE) kudoslohkot ovat parempia kuin objektilasit. Äskettäin saadut biopsiat ovat parempia kuin arkistoitu kudos.

   Huomautus: Jos toimitat värjäämättömiä leikattuja objektilaseja, juuri leikatut objektilasit tulee toimittaa testauslaboratorioon 14 päivän kuluessa objektilasien leikkauspäivästä.

10. Sinulla on oltava riittävästi hallinnassa verenpaine (BP) verenpainetta alentavien lääkkeiden kanssa tai ilman, määriteltynä verenpaineeksi ≤150/90 mm Hg seulonnassa, eikä verenpainelääkkeissä ole muutosta 1 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
11. Heillä on riittävä elintoiminto alla olevan taulukon 1 mukaisesti. Näytteet on kerättävä 10 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista

Poissulkemiskriteerit:

1. Siinä on istutettu sydämentahdistin, defibrillaattori, syväaivostimulaattori ja muita aivoihin istutettuja elektronisia laitteita.
2. Sillä on merkkejä kohonneesta kallonsisäisestä paineesta (keskiviivan siirtymä > 5 mm, kliinisesti merkittävä papilledeema, oksentelu ja pahoinvointi tai tajunnan taso).

3. WOCBP, jolla on positiivinen virtsan raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ilmoittautumista (katso liite 3), joka on dokumentoitu positiivisella beeta-ihmisen koriongonadotropiini [Beta-hCG] (tai ihmisen koriongonadotropiini [hCG]) testillä, jonka herkkyys on vähintään 25 IU/L tai vastaava yksikkö Beta-hCG [tai hCG]). Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

   Huomautus: jos seulontaraskaustestin ja ensimmäisen tutkimushoidon annoksen välillä on kulunut 72 tuntia, on suoritettava toinen raskaustesti (virtsa tai seerumi), jonka tulos on negatiivinen, jotta koehenkilö voi aloittaa tutkimuslääkityksen.

4. Onko raskaana tai imettää seulonnan tai lähtötilanteen aikana tai odottaa raskaaksi tulevan tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
5. on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX 40, CD137) viimeisen 6 kuukauden aikana (6 kuukautta lasketaan viimeisestä annoksesta tutkimuksen aloittamiseen).

6. On saanut aikaisempaa systeemistä syövän vastaista mAb-hoitoa, kemoterapiaa tai kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa 4 viikon sisällä ennen suunniteltua ensimmäistä tutkimuksen annosta, mukaan lukien tutkittavat aineet 4 viikon sisällä. Tyrosiinikinaasin estäjien (TKI) ja hormonihoidon osalta sallitaan lyhyempi 5 puoliintumisaika aikaisemman hoidon ja tutkimushoidon aloittamisen välillä.

   Huomautus: Osallistujien on täytynyt toipua kaikista aikaisempien hoitojen aiheuttamista haittavaikutuksista ≤ 1. luokkaan tai perustilaan. Osallistujat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollisia.

   Huomautus: Jos osallistuja sai suuren leikkauksen, hänen on täytynyt toipua riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista. Älä anna lenvatinibia vähintään 2 viikkoon suuren leikkauksen jälkeen ja ennen kuin haava on parantunut riittävästi.

7. On saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista, eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta.
8. Hänellä oli aikaisempi asteen 3 immuuniperäinen toksisuus, joka johtuu immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjistä tai ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta.
9. Hänellä on ollut aktiivista kasvaimen verenvuotoa kuukautta ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
10. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta eivät rajoitu, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja. Huomautus: mRNA-rokote SARS-CoV-2:ta vastaan ​​ei ole poissulkeminen.
11. Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. (Huomaa: koehenkilöt, jotka osallistuivat paikalliseen TTF-tutkimukseen #0412-08 [Prospektiivinen, monikeskustutkimus NovoTTF-100A:sta yhdessä temotsolomidin (TMZ) kanssa verrattuna pelkkään TMZ-hoitoon potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu glioblastooma (GBM)] ja seuraavat -up voivat olla oikeutettuja nykyiseen tutkimukseen). Huomautus: Osallistujat, jotka ovat siirtyneet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut 4 viikkoa edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta.

12. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 2 mg deksametasoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

    Huomautus: Kortikosteroidien fysiologisten annosten käyttö on sallittua.

13. Hänellä on tunnettu aktiivinen toinen/lisäpahanlaatuinen kasvain, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisten 5 vuoden aikana Huomautus: Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai karsinooma in situ tai karsinooma in situ (esim. rintasyöpä, kohdunkaulan syöpä in situ), joille on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa.
14. Hänellä on vaikea yliherkkyys (≥ aste 3) pembrolitsumabille ja/tai lenvatinibille ja/tai jollekin niiden apuaineelle.

15. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä).

    Huomautus: Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona.

16. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
17. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja tai nykyinen keuhkotulehdus.
18. Hänellä on tiedossa ihmisen immuunikatovirus (HIV 1/2 -vasta-aineet).

19. Hänellä on tiedossa ollut hepatiitti B (määritelty hepatiitti B:n pinta-antigeenin [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virus (määritelty todetuksi kvalitatiiviseksi HCV RNA:ksi) -infektio.

    Huomautus: B- ja C-hepatiittitestejä ei vaadita, ellei tiedetä tarttuva hepatiitti.

20. Osallistujalla on tiedossa aktiivinen Bacillus Tuberculosis (TB).
21. hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
22. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
23. Hänelle on tehty aktiivinen allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
24. hänellä on hallitsematon verenpaine (systolinen paine > 150 mmHg tai diastolinen paine > 90 mmHg) huolimatta optimoidusta verenpainelääkitysohjelmasta 7 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista, tai osallistujan verenpaine on ollut riittävästi hallinnassa, mutta verenpainelääkitys on muuttunut 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
25. Sillä on kliinisesti merkittäviä elektrolyyttihäiriöitä, joita ei ole korjattu.
26. Hänellä on merkittävä kardiovaskulaarinen vajaatoiminta: sydämen vajaatoiminta, joka on suurempi kuin New York Heart Associationin (NYHA) luokka II, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti (MI) tai aivoverenkiertohäiriö (CVA) 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta tai sydämen rytmihäiriö liittyy hemodynaamiseen epävakauteen, joka vaatii lääketieteellistä hoitoa seulonnassa.

27. Hänellä on verenvuoto- tai tromboottisia häiriöitä, radiografisia todisteita suuresta verisuoniinvaasiosta/infiltraatiosta tai hänellä on vakavan verenvuodon riski.

    Huomautus: Kasvaimen invaasion/infiltraation aste suuriin verisuoniin (esim. kaulavaltimo) tulee harkita, koska lenvatinibihoidon jälkeen on mahdollista vakavan verenvuodon riskiin, joka liittyy kasvaimen kutistumiseen/nekroosiin.

28. Hänellä on >1+ proteinuria virtsan mittatikkutestauksessa, ellei 24 tunnin virtsankeruu kvantitatiivista arviointia varten osoita, että virtsan proteiini on <1 g/24 tuntia.
29. QTc-aika on pidentynyt > 480 ms.
30. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on alle laitoksen normaalin alueen moniportaisella keräysskannauksella (MUGA) tai sydämen kaikukuvauksella (ECHO) määritettynä.
31. hänellä on maha-suolikanavan imeytymishäiriö, maha-suolikanavan anastomoosi tai mikä tahansa muu sairaus, joka saattaa vaikuttaa lenvatinibin imeytymiseen.
32. Hänellä on aiempi asteen ≥ 3 maha-suolikanavan tai muun kuin maha-suolikanavan fisteli.

33. Hänellä on tunnettu intoleranssi tutkimuskäsittelylle (tai jollekin sen apuaineista).

    -