Lenvatinib, Pembrolizumab en Tumor Treating Fields (TTFields) voor tweedelijnsbehandeling van glioblastoom

Inclusiecriteria:

1. De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) heeft schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven voor het onderzoek.
2. Mannen en vrouwen die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming met histopathologisch bewijs van GBM (uit oorspronkelijke of herhaalde diagnose) en MRI-bevestigde diagnose van RGBM.
3. Eerstelijnsbehandeling hebben gekregen (chemoradiatie met temozolomide met of zonder adjuvans maandelijks temozolomide, met of zonder TTF met eerstelijnsbehandeling) volgens de lokale zorgstandaard of behandelingsrichtlijn na de primaire operatie met radiologisch gedocumenteerd ziekterecidief na eerstelijnsbehandeling .
4. Draagt ​​TTFields-elektroden of is geschikt voor het dragen van TTFields-elektroden.
5. Een voorspelde levensverwachting van >3 maanden.
6. Heb Karnofsky-prestatiestatus (KPS) ≥70% (ECOG 0-1).
7. Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie zoals beschreven in bijlage 3 van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen (overeenkomend met de tijd die nodig is om eventuele onderzoeksbehandelingen te elimineren) na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en afzien van doneren sperma in deze periode.

8. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is (zie bijlage 3), geen borstvoeding geeft en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

   1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 3 OF
   2. Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in bijlage 3 te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen (overeenkomend met de tijd die nodig is om eventuele onderzoeksbehandelingen te beëindigen) na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

9. Gearchiveerd tumorweefselmonster of nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van de tumorlaesie hebben verstrekt.

   Opmerking: Formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes. Nieuw verkregen biopsieën hebben de voorkeur boven gearchiveerd weefsel.

   Opmerking: Als ongekleurde uitgesneden objectglaasjes worden ingediend, moeten nieuw uitgesneden objectglaasjes binnen 14 dagen na de datum waarop de objectglaasjes zijn uitgesneden naar het testlaboratorium worden gestuurd.

10. Een voldoende gecontroleerde bloeddruk (BP) hebben met of zonder antihypertensiva, gedefinieerd als BP ≤150/90 mm Hg bij de screening en geen verandering in antihypertensiva binnen 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
11. Een adequate orgaanfunctie hebben zoals gedefinieerd in tabel 1 hieronder. Specimens moeten binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling worden afgenomen

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft een geïmplanteerde pacemaker, defibrillator, diepe hersenstimulator, andere geïmplanteerde elektronische apparaten in de hersenen.
2. Heeft tekenen van verhoogde intracraniale druk (middellijnverschuiving >5 mm, klinisch significant papiloedeem, braken en misselijkheid of verminderd bewustzijnsniveau).

3. Een WOCBP met een positieve zwangerschapstest in de urine binnen 72 uur voorafgaand aan inschrijving (zie bijlage 3) zoals gedocumenteerd door een positieve bèta-humaan choriongonadotrofine [Beta-hCG] (of humaan choriongonadotrofine [hCG])-test met een minimale gevoeligheid van 25 IU/L of gelijkwaardige eenheden Beta-hCG [of hCG]). Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

   Opmerking: in het geval dat er 72 uur zijn verstreken tussen de screeningszwangerschapstest en de eerste dosis van de studiebehandeling, moet een andere zwangerschapstest (urine of serum) worden uitgevoerd en deze moet negatief zijn voordat de proefpersoon de studiemedicatie kan krijgen.

4. Is zwanger of geeft borstvoeding bij screening of baseline of verwacht zwanger te worden binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
5. Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD L2-middel of met een middel dat gericht is op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137) in de afgelopen 6 maanden (6 maanden worden berekend vanaf de laatste dosis tot aan de start van de studie).

6. Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de geplande eerste dosis van het onderzoek eerder systemische antikankertherapie, mAb, chemotherapie of gerichte therapie met kleine moleculen gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen binnen 4 weken. Voor tyrosinekinaseremmers (TKI's) en hormoontherapie is een korter interval van 5 halfwaardetijden toegestaan ​​tussen de eerdere therapie en de start van de studiebehandeling.

   Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤Graad 1 of basislijn. Deelnemers met ≤Graad 2 neuropathie komen mogelijk in aanmerking.

   Opmerking: als de deelnemer een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat met de studiebehandeling wordt begonnen. Dien geen lenvatinib toe gedurende ten minste 2 weken na een grote operatie en tot adequate wondgenezing.

7. Eerdere radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten en geen stralingspneumonitis hebben gehad.
8. Had eerdere graad 3 immuungerelateerde toxiciteit als gevolg van immuuncontrolepuntremmers of niet-infectieuze pneumonitis.
9. Heeft een voorgeschiedenis van actieve tumorbloeding een maand voor inschrijving in het onderzoek.
10. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan. Let op: mRNA-vaccinatie voor SARS-CoV-2 is geen uitsluiting.
11. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. (Opmerking: proefpersonen die deelnamen aan lokale TTF-studie #0412-08 [Een prospectieve, multicenter studie van NovoTTF-100A samen met temozolomide (TMZ) in vergelijking met TMZ alleen bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd glioblastoom (GBM)] en die worden gevolgd -up komt mogelijk in aanmerking voor de huidige studie). Opmerking: Deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.

12. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische therapie met steroïden (in een dosering van meer dan 2 mg dexamethason-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

    Let op: Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden is toegestaan.

13. Heeft een bekende actieve tweede/aanvullende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 5 jaar. borstcarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan.
14. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab en/of lenvatinib en/of een van hun hulpstoffen.

15. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).

    Opmerking: Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.

16. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
17. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis.
18. Heeft een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV 1/2-antilichamen).

19. Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-reactief) of een bekende actieve infectie met het hepatitis C-virus (gedefinieerd als gedetecteerd kwalitatief HCV-RNA).

    Opmerking: testen op hepatitis B en hepatitis C is niet vereist, tenzij een bekende voorgeschiedenis van infectieuze hepatitis wordt gemeld.

20. De deelnemer heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve Bacillus Tuberculosis (tbc).
21. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
22. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
23. Heeft een actieve allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.
24. Ongecontroleerde bloeddruk heeft (systolische bloeddruk>150 mmHg of diastolische bloeddruk>90 mmHg) ondanks een geoptimaliseerd regime van antihypertensiva gedurende 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of de deelnemer heeft voldoende bloeddruk onder controle maar heeft een verandering in antihypertensiva gehad binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
25. Heeft klinisch significante elektrolytenafwijkingen die niet zijn gecorrigeerd.
26. Heeft een significante cardiovasculaire stoornis: voorgeschiedenis van congestief hartfalen groter dan New York Heart Association (NYHA) klasse II, onstabiele angina, myocardinfarct (MI) of cerebrovasculair accident (CVA) binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of hartritmestoornissen geassocieerd met hemodynamische instabiliteit die medische behandeling bij screening vereist.

27. Heeft bloedingen of trombotische stoornissen, radiografisch bewijs van ernstige bloedvatinvasie/-infiltratie, of loopt risico op ernstige bloedingen.

    Opmerking: de mate van tumorinvasie/infiltratie van grote bloedvaten (bijv. halsslagader) moet worden overwogen vanwege het potentiële risico op ernstige bloedingen geassocieerd met tumorkrimp/necrose na behandeling met lenvatinib.

28. Heeft >1+ proteïnurie bij urinepeilstoktesten, tenzij een 24-uurs urineverzameling voor kwantitatieve beoordeling aangeeft dat het urine-eiwit <1 g/24 uur is.
29. Heeft een verlenging van het QTc-interval tot >480 ms.
30. Heeft een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) onder het normale bereik van de instelling, zoals bepaald door multigated acquisitiescan (MUGA) of echocardiogram (ECHO).
31. Gastro-intestinale malabsorptie, gastro-intestinale anastomose of een andere aandoening heeft die de absorptie van lenvatinib kan beïnvloeden.
32. Heeft een reeds bestaande Graad ≥3 gastro-intestinale of niet-gastro-intestinale fistel.

33. Heeft een bekende intolerantie voor de onderzoeksbehandeling (of een van de hulpstoffen).

    -