Lenvatinib, pembrolizumab y Tumor Treating Fields (TTFields) para el tratamiento de segunda línea del glioblastoma

Criterios de inclusión:

1. El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) proporcionó su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
2. Hombres y mujeres de al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con evidencia histopatológica de GBM (del diagnóstico original o recurrente) y diagnóstico de GBMr confirmado por IRM.
3. Haber recibido tratamiento de primera línea (quimio-radiación con temozolomida con o sin temozolomida mensual adyuvante, con o sin TTF con terapia de primera línea) según el estándar local de atención o guía de tratamiento después de la cirugía primaria con recurrencia de la enfermedad documentada radiológicamente después de la terapia de primera línea .
4. Lleva electrodos TTFields o es adecuado para llevar electrodos TTFields.
5. Una esperanza de vida prevista de > 3 meses.
6. Tener un estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥70 % (ECOG 0-1).
7. Un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días (que corresponde al tiempo necesario para eliminar cualquier tratamiento del estudio) después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar espermatozoides durante este período.

8. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada (consulte el Apéndice 3), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 3 O
   2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 3 durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días (correspondiente al tiempo necesario para eliminar cualquier tratamiento del estudio) después de la última dosis del tratamiento del estudio.

9. Haber proporcionado una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia central o por escisión recién obtenida de la lesión tumoral.

   Nota: Se prefieren los bloques de tejido embebidos en parafina y fijados en formalina (FFPE) a los portaobjetos. Se prefieren las biopsias recién obtenidas al tejido archivado.

   Nota: Si envía portaobjetos cortados sin teñir, los portaobjetos recién cortados deben enviarse al laboratorio de análisis dentro de los 14 días a partir de la fecha en que se cortaron los portaobjetos.

10. Tener la presión arterial (PA) adecuadamente controlada con o sin medicamentos antihipertensivos, definida como BP ≤150/90 mm Hg en la selección y sin cambios en los medicamentos antihipertensivos dentro de 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
11. Tener una función orgánica adecuada como se define en la Tabla 1 a continuación. Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Tiene un marcapasos implantado, desfibrilador, estimulador cerebral profundo, otros dispositivos electrónicos implantados en el cerebro.
2. Tiene evidencia de aumento de la presión intracraneal (desplazamiento de la línea media > 5 mm, papiledema clínicamente significativo, vómitos y náuseas o nivel de conciencia reducido).

3. Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas previas a la inscripción (consulte el Apéndice 3) según lo documentado por una prueba positiva de gonadotropina coriónica humana beta [Beta-hCG] (o gonadotropina coriónica humana [hCG]) con una sensibilidad mínima de 25 IU/L o unidades equivalentes de Beta-hCG [o hCG]). Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

   Nota: en el caso de que hayan transcurrido 72 horas entre la prueba de embarazo de detección y la primera dosis del tratamiento del estudio, se debe realizar otra prueba de embarazo (orina o suero) y debe ser negativa para que el sujeto comience a recibir la medicación del estudio.

4. Está embarazada o amamantando en la selección o al inicio o espera concebir dentro de la duración proyectada del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
5. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137) en los últimos 6 meses (se calculan 6 meses desde la última dosis hasta el inicio del estudio).

6. Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo con mAb, quimioterapia o tratamiento dirigido con moléculas pequeñas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis planificada del estudio, incluidos los agentes en investigación dentro de las 4 semanas. Para los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) y la terapia hormonal, se permite un intervalo más corto de 5 semividas entre la terapia previa y el inicio del tratamiento del estudio.

   Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía ≤Grado 2 pueden ser elegibles.

   Nota: si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio. No administre lenvatinib durante al menos 2 semanas después de una cirugía mayor y hasta que la herida cicatrice adecuadamente.

7. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación y no haber tenido neumonitis por radiación.
8. Tuvo toxicidad previa relacionada con el sistema inmunitario de grado 3 debido a inhibidores del punto de control inmunitario o neumonitis no infecciosa.
9. Tiene antecedentes de sangrado tumoral activo un mes antes de la inscripción en el estudio.
10. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas. Nota: la vacunación con ARNm para el SARS-CoV-2 no es una exclusión.
11. Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. (Nota: sujetos que participaron en el estudio local TTF n.º 0412-08 [un ensayo multicéntrico prospectivo de NovoTTF-100A junto con temozolomida (TMZ) en comparación con TMZ solo en pacientes con glioblastoma (GBM) recién diagnosticado] y están en seguimiento -up puede ser elegible para el estudio actual). Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.

12. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que exceden el equivalente de 2 mg diarios de dexametasona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

    Nota: Se permite el uso de dosis fisiológicas de corticoides.

13. Tiene una segunda neoplasia maligna activa/adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 5 años carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se han sometido a una terapia potencialmente curativa.
14. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o lenvatinib y/o cualquiera de sus excipientes.

15. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

    Nota: La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

16. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
17. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
18. Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2).

19. Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC cualitativo detectado).

    Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que se informe un historial conocido de hepatitis infecciosa.

20. El participante tiene antecedentes conocidos de Bacillus Tuberculosis (TB) activa.
21. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
22. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
23. Ha tenido un trasplante alogénico activo de tejido/órgano sólido.
24. Tiene presión arterial no controlada (PA sistólica>150 mmHg o PA diastólica>90 mmHg) a pesar de un régimen optimizado de medicamentos antihipertensivos durante los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio, o el participante tiene la presión arterial controlada adecuadamente pero ha tenido un cambio en los medicamentos antihipertensivos dentro de los 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
25. Tiene anomalías electrolíticas clínicamente significativas que no se han corregido.
26. Tiene deterioro cardiovascular significativo: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio (MI) o accidente cerebrovascular (CVA) dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o arritmia cardíaca asociado con inestabilidad hemodinámica que requiere tratamiento médico en la selección.

27. Tiene trastornos hemorrágicos o trombóticos, evidencia radiográfica de invasión/infiltración de vasos sanguíneos importantes o está en riesgo de hemorragia grave.

    Nota: El grado de invasión/infiltración tumoral de los principales vasos sanguíneos (p. arteria carótida) debido al riesgo potencial de hemorragia grave asociada con la reducción/necrosis del tumor después del tratamiento con lenvatinib.

28. Tiene proteinuria >1+ en la prueba de orina con tira reactiva, a menos que una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa indique que la proteína en la orina es <1 g/24 horas.
29. Tiene prolongación del intervalo QTc a >480 ms.
30. Tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) por debajo del rango normal institucional según lo determinado por exploración de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).
31. Tiene malabsorción gastrointestinal, anastomosis gastrointestinal o cualquier otra condición que pueda afectar la absorción de lenvatinib.
32. Tiene una fístula gastrointestinal o no gastrointestinal de Grado ≥3 preexistente.

33. Tiene una intolerancia conocida al tratamiento del estudio (o a alguno de sus excipientes).

    -