Lenvatinib, Pembrolizumab e Tumor Treating Fields (TTFields) per il trattamento di seconda linea del glioblastoma

Criterio di inclusione:

1. Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) ha fornito il consenso informato scritto per la sperimentazione.
2. Maschi e femmine di almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con evidenza istopatologica di GBM (dalla diagnosi originale o ricorrente) e diagnosi confermata dalla risonanza magnetica di rGBM.
3. Hanno ricevuto un trattamento di prima linea (chemio-radiazione con temozolomide con o senza temozolomide mensile adiuvante, con o senza TTF con terapia di prima linea) secondo lo standard di cura locale o le linee guida terapeutiche dopo l'intervento chirurgico primario con recidiva di malattia documentata radiologicamente dopo la terapia di prima linea .
4. Indossa gli elettrodi TTFields o è adatto per indossare gli elettrodi TTFields.
5. Un'aspettativa di vita prevista di > 3 mesi.
6. Avere Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70% (ECOG 0-1).
7. Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un contraccettivo come dettagliato nell'Appendice 3 del presente protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni (corrispondenti al tempo necessario per eliminare qualsiasi trattamento in studio) dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

8. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta (vedi Appendice 3), non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   1. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 3 OPPURE
   2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni (corrispondenti al tempo necessario per eliminare qualsiasi trattamento in studio) dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

9. Hanno fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio o una biopsia core o escissionale appena ottenuta della lesione tumorale.

   Nota: i blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferite al tessuto archiviato.

   Nota: se si inviano vetrini tagliati non colorati, i vetrini appena tagliati devono essere inviati al laboratorio di analisi entro 14 giorni dalla data in cui i vetrini sono stati tagliati.

10. Avere una pressione sanguigna (PA) adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi, definita come PA ≤150/90 mm Hg allo screening e nessun cambiamento nei farmaci antipertensivi entro 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio.
11. Avere una funzione organica adeguata come definito nella Tabella 1 di seguito. I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio

Criteri di esclusione:

1. Ha un pacemaker impiantato, defibrillatore, stimolatore cerebrale profondo, altri dispositivi elettronici impiantati nel cervello.
2. Ha evidenza di aumento della pressione intracranica (spostamento della linea mediana > 5 mm, papilledema clinicamente significativo, vomito e nausea o ridotto livello di coscienza).

3. Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'arruolamento (vedi Appendice 3) come documentato da un test positivo per gonadotropina corionica beta-umana [Beta-hCG] (o gonadotropina corionica umana [hCG]) con una sensibilità minima di 25 UI/L o unità equivalenti di Beta-hCG [o hCG]). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

   Nota: nel caso in cui siano trascorse 72 ore tra il test di gravidanza di screening e la prima dose del trattamento in studio, deve essere eseguito un altro test di gravidanza (urina o siero) e deve risultare negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il farmaco in studio.

4. È incinta o sta allattando allo screening o al basale o prevede di concepire entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
5. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto a un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (ad esempio, CTLA-4, OX 40, CD137) negli ultimi 6 mesi (6 mesi sono calcolati dall'ultima dose fino all'inizio dello studio).

6. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica con mAb, chemioterapia o terapia mirata a piccole molecole entro 4 settimane prima della prima dose pianificata dello studio, inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane. Per gli inibitori della tirosina chinasi (TKI) e la terapia ormonale è consentito un intervallo più breve di 5 emivite tra la terapia precedente e l'inizio del trattamento in studio.

   Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei.

   Nota: se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio. Non somministrare lenvatinib per almeno 2 settimane dopo un intervento chirurgico maggiore e fino a quando non ci sarà un'adeguata guarigione della ferita.

7. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni e non aver avuto polmonite da radiazioni.
8. Aveva una precedente tossicità immuno-correlata di grado 3 dovuta a inibitori del checkpoint immunitario o polmonite non infettiva.
9. - Ha una storia di sanguinamento tumorale attivo un mese prima dell'arruolamento nello studio.
10. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti. Nota: la vaccinazione mRNA per SARS-CoV-2 non è un'esclusione.
11. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. (Nota: i soggetti che hanno partecipato allo studio TTF locale n. 0412-08 [Uno studio prospettico multicentrico di NovoTTF-100A insieme a temozolomide (TMZ) confrontato con TMZ da solo in pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi (GBM)] e stanno seguendo -up può essere eleggibile per lo studio in corso). Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.

12. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 2 mg al giorno di desametasone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

    Nota: è consentito l'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi.

13. Ha un secondo tumore maligno attivo noto/addizionale che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 5 anni Nota: le eccezioni includono carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, cancro cervicale in situ) che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
14. Presenta grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o lenvatinib e/o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.

15. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori).

    Nota: la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

16. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
17. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
18. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2).

19. - Ha una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o infezione da virus dell'epatite C attiva nota (definita come HCV RNA qualitativo rilevato).

    Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C a meno che non sia riportata una storia nota di epatite infettiva.

20. Il partecipante ha una storia nota di Bacillus Tuberculosis (TB) attivo.
21. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
22. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
23. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico attivo.
24. Ha una pressione sanguigna incontrollata (BP sistolica> 150 mmHg o PA diastolica> 90 mmHg) nonostante un regime ottimizzato di farmaci antipertensivi durante i 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, o il partecipante ha una pressione sanguigna adeguatamente controllata ma ha avuto un cambiamento nei farmaci antipertensivi entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
25. Ha anomalie elettrolitiche clinicamente significative che non sono state corrette.
26. Ha una compromissione cardiovascolare significativa: storia di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla Classe II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto del miocardio (MI) o accidente cerebrovascolare (CVA) entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio o aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica che richiede trattamento medico allo Screening.

27. Ha disturbi emorragici o trombotici, evidenza radiografica di invasione/infiltrazione importante dei vasi sanguigni o è a rischio di emorragia grave.

    Nota: il grado di invasione/infiltrazione tumorale dei principali vasi sanguigni (ad es. arteria carotidea) a causa del potenziale rischio di grave emorragia associata a riduzione/necrosi tumorale in seguito alla terapia con lenvatinib.

28. Ha > 1+ proteinuria al test dell'urina con dipstick a meno che una raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa indichi che la proteina dell'urina è <1 g/24 ore.
29. Presenta un prolungamento dell'intervallo QTc a >480 ms.
30. Ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto dell'intervallo normale istituzionale come determinato dalla scansione di acquisizione multigated (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO).
31. Presenta malassorbimento gastrointestinale, anastomosi gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che potrebbe influire sull'assorbimento di lenvatinib.
32. - Ha una fistola gastrointestinale o non gastrointestinale preesistente di Grado ≥3.

33. Ha un'intolleranza nota al trattamento in studio (o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti).

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