Lenvatinib, Pembrolizumab und Tumorbehandlungsfelder (TTFields) zur Zweitlinienbehandlung von Glioblastomen

Einschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer (oder ggf. ein gesetzlich zulässiger Vertreter) gab eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie ab.
2. Männer und Frauen, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und einen histopathologischen Nachweis von GBM (aus der ursprünglichen oder wiederkehrenden Diagnose) und eine durch MRT bestätigte Diagnose von rGBM aufweisen.
3. Sie haben nach der primären Operation eine Erstbehandlung (Bestrahlung mit Temozolomid mit oder ohne adjuvantes monatliches Temozolomid, mit oder ohne TTF mit Erstlinientherapie) gemäß dem örtlichen Pflegestandard oder der Behandlungsrichtlinie erhalten und haben nach der Erstlinientherapie ein radiologisch dokumentiertes Wiederauftreten der Erkrankung festgestellt .
4. Trägt TTFields-Elektroden oder ist zum Tragen von TTFields-Elektroden geeignet.
5. Eine voraussichtliche Lebenserwartung von >3 Monaten.
6. Sie haben einen Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) von ≥70 % (ECOG 0-1).
7. Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage (entsprechend der Zeit, die zum Ausschließen etwaiger Studienbehandlungen erforderlich ist) nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine Verhütungsmethode gemäß Anhang 3 dieses Protokolls anzuwenden und keine Spende zu leisten Spermien während dieser Zeit.

8. Eine Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (siehe Anhang 3), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) gemäß Definition in Anhang 3 OR
   2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsempfehlungen in Anhang 3 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage (entsprechend der Zeit, die zum Ausschluss jeglicher Studienbehandlungen erforderlich ist) nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.

9. Sie haben eine archivierte Tumorgewebeprobe oder eine neu gewonnene Kern- oder Exzisionsbiopsie der Tumorläsion bereitgestellt.

   Hinweis: Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden gegenüber Objektträgern bevorzugt. Neu gewonnene Biopsien werden archiviertem Gewebe vorgezogen.

   Hinweis: Wenn Sie ungefärbte geschnittene Objektträger einsenden, sollten neu geschnittene Objektträger innerhalb von 14 Tagen ab dem Datum, an dem die Objektträger geschnitten wurden, beim Testlabor eingereicht werden.

10. Sie haben einen ausreichend kontrollierten Blutdruck (BP) mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente, definiert als Blutdruck ≤ 150/90 mm Hg beim Screening und keine Änderung der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
11. Sie müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen, wie in Tabelle 1 unten definiert. Die Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden

Ausschlusskriterien:

1. Hat einen implantierten Herzschrittmacher, Defibrillator, Tiefenhirnstimulator oder andere implantierte elektronische Geräte im Gehirn.
2. Es gibt Hinweise auf einen erhöhten intrakraniellen Druck (Mittellinienverschiebung > 5 mm, klinisch signifikantes Papillenödem, Erbrechen und Übelkeit oder vermindertes Bewusstsein).

3. Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor der Einschreibung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat (siehe Anhang 3), der durch einen positiven Test auf Beta-humanes Choriongonadotropin [Beta-hCG] (oder humanes Choriongonadotropin [hCG]) mit einer Mindestempfindlichkeit von dokumentiert wird 25 IE/L oder entsprechende Einheiten Beta-hCG [oder hCG]). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.

   Hinweis: Für den Fall, dass zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis der Studienbehandlung 72 Stunden vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und negativ ausfallen, damit der Proband mit der Einnahme der Studienmedikation beginnen kann.

4. Ist zum Screening- oder Baseline-Zeitpunkt schwanger oder stillt oder erwartet innerhalb der geplanten Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Probebehandlung, schwanger zu werden.
5. Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff erhalten, der gegen einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137) in den letzten 6 Monaten (6 Monate werden von der letzten Dosis bis zum Beginn der Studie berechnet).

6. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der geplanten ersten Dosis der Studie zuvor eine systemische Krebstherapie mit mAb, Chemotherapie oder gezielter Therapie mit kleinen Molekülen erhalten, einschließlich Prüfpräparaten innerhalb von 4 Wochen. Für Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) und Hormontherapie ist ein kürzerer Zeitraum von 5 Halbwertszeiten zwischen der vorherigen Therapie und dem Beginn der Studienbehandlung zulässig.

   Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen Nebenwirkungen aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit Neuropathie ≤ Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein.

   Hinweis: Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben. Nach einer größeren Operation und bis zur ausreichenden Wundheilung darf Lenvatinib mindestens 2 Wochen lang nicht verabreicht werden.

7. Hat innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung zuvor eine Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben und dürfen keine Strahlenpneumonitis gehabt haben.
8. Hatte zuvor eine immunvermittelte Toxizität 3. Grades aufgrund von Immun-Checkpoint-Inhibitoren oder einer nichtinfektiösen Pneumonitis.
9. Hat einen Monat vor Studieneinschluss eine Vorgeschichte aktiver Tumorblutungen.
10. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varicella/Zoster- (Windpocken), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhusimpfstoff. Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind in der Regel abgetötete Virusimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig. Hinweis: Eine mRNA-Impfung gegen SARS-CoV-2 ist kein Ausschluss.
11. Nimmt derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet. (Hinweis: Probanden, die an der lokalen TTF-Studie Nr. 0412-08 teilgenommen haben [Eine prospektive, multizentrische Studie von NovoTTF-100A zusammen mit Temozolomid (TMZ) im Vergleich zu TMZ allein bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom (GBM)] und folgen -up kann für die aktuelle Studie in Frage kommen). Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange seit der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vier Wochen vergangen sind.

12. Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 2 mg Dexamethasonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

    Hinweis: Die Verwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden ist zulässig.

13. Hat eine bekannte aktive zweite/zusätzliche maligne Erkrankung, die fortschreitet oder in den letzten 5 Jahren eine aktive Behandlung erforderte. Hinweis: Ausnahmen umfassen Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder Carcinoma in situ oder Carcinoma in situ (z. B. Brustkrebs, Gebärmutterhalskrebs in situ), die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.
14. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder Lenvatinib und/oder einen ihrer sonstigen Bestandteile.

15. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva).

    Hinweis: Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als systemische Behandlung.

16. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
17. Hat eine Vorgeschichte von (nichtinfektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder einer aktuellen Pneumonitis.
18. Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV 1/2-Antikörper).

19. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Infektion (definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-reaktiv) oder einer bekannten aktiven Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als nachgewiesene qualitative HCV-RNA).

    Hinweis: Es ist kein Test auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, es wurde eine bekannte Vorgeschichte einer infektiösen Hepatitis gemeldet.

20. Der Teilnehmer hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Bacillus Tuberculosis (TB).
21. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme ist, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
22. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
23. Hatte eine aktive allogene Gewebe-/Organtransplantation.
24. Hat einen unkontrollierten Blutdruck (systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg), trotz einer optimierten Behandlung mit blutdrucksenkenden Medikamenten in den 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, oder der Teilnehmer hat einen ausreichend kontrollierten Blutdruck, hat aber eine Umstellung der blutdrucksenkenden Medikamente erfahren innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
25. Hat klinisch signifikante Elektrolytanomalien, die nicht korrigiert wurden.
26. Hat eine erhebliche kardiovaskuläre Beeinträchtigung: Vorgeschichte einer kongestiven Herzinsuffizienz größer als Klasse II der New York Heart Association (NYHA), instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt (MI) oder zerebrovaskulärem Unfall (CVA) innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Herzrhythmusstörungen verbunden mit hämodynamischer Instabilität, die eine medizinische Behandlung beim Screening erfordert.

27. Hat Blutungen oder thrombotische Störungen, röntgenologische Hinweise auf eine Invasion/Infiltration größerer Blutgefäße oder es besteht das Risiko einer schweren Blutung.

    Hinweis: Der Grad der Tumorinvasion/Infiltration wichtiger Blutgefäße (z. B. Karotisarterie) sollte in Betracht gezogen werden, da nach der Lenvatinib-Therapie das potenzielle Risiko einer schweren Blutung im Zusammenhang mit einer Schrumpfung/Nekrose des Tumors besteht.

28. Hat eine Proteinurie von >1+ im Urintest mit einem Teststreifen, es sei denn, eine 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung zeigt, dass das Urinprotein <1 g/24 Stunden beträgt.
29. Hat eine Verlängerung des QTc-Intervalls auf >480 ms.
30. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) liegt unter dem institutionellen Normalbereich, bestimmt durch Multigated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO).
31. Hat eine gastrointestinale Malabsorption, eine gastrointestinale Anastomose oder eine andere Erkrankung, die die Absorption von Lenvatinib beeinträchtigen könnte.
32. Hat eine bereits bestehende gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fistel Grad ≥3.

33. Hat eine bekannte Unverträglichkeit gegenüber dem Studienmedikament (oder einem seiner Hilfsstoffe).

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