Lenvatinib, pembrolizumab a pole pro léčbu nádorů (TTFields) pro léčbu druhé linie glioblastomu

Kritéria pro zařazení:

1. Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytl písemný informovaný souhlas se studiem.
2. Muži a ženy ve věku alespoň 18 let v den podpisu informovaného souhlasu s histopatologickým průkazem GBM (z původní nebo rekurentní diagnózy) a MRI potvrzenou diagnózou rGBM.
3. podstoupili léčbu první linie (chemoradiace s temozolomidem s nebo bez adjuvantní měsíční terapie temozolomidem, s nebo bez TTF s terapií první linie) podle místní standardní péče nebo léčebných pokynů po primární operaci s radiologicky dokumentovanou recidivou onemocnění po terapii první linie .
4. Nosí elektrody TTFields nebo je vhodný pro nošení elektrod TTFields.
5. Předpokládaná délka života > 3 měsíce.
6. Mít stav výkonu podle Karnofsky (KPS) ≥70 % (ECOG 0-1).
7. Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v Příloze 3 tohoto protokolu během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů (odpovídající době potřebné k odstranění jakékoli studijní léčby) po poslední dávce studijní léčby a zdržet se darování. spermií během tohoto období.

8. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná (viz Příloha 3), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

   1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definována v Dodatku 3 NEBO
   2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů (odpovídající času potřebnému k odstranění jakékoli studované léčby) řídit pokyny pro antikoncepci v Příloze 3 po poslední dávce studované léčby.

9. Poskytli archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získanou biopsii jádra nebo excizní biopsie nádorové léze.

   Poznámka: Tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE) jsou upřednostňovány před sklíčky. Nově získané biopsie jsou upřednostňovány před archivovanou tkání.

   Poznámka: Pokud předkládáte neobarvená řezaná sklíčka, nově řezaná sklíčka by měla být odeslána do testovací laboratoře do 14 dnů od data řezání.

10. Mít adekvátně kontrolovaný krevní tlak (TK) s antihypertenzní medikací nebo bez ní, definovaný jako TK ≤150/90 mm Hg při screeningu a žádnou změnu antihypertenzní medikace během 1 týdne před první dávkou studijní léčby.
11. Mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno v tabulce 1 níže. Vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením studijní léčby

Kritéria vyloučení:

1. Má implantovaný kardiostimulátor, defibrilátor, hluboký mozkový stimulátor a další implantovaná elektronická zařízení v mozku.
2. Má známky zvýšeného intrakraniálního tlaku (posun střední čáry > 5 mm, klinicky významný edém papily, zvracení a nauzea nebo snížená úroveň vědomí).

3. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před zařazením (viz Příloha 3), jak je dokumentováno pozitivním testem na beta-lidský choriový gonadotropin [Beta-hCG] (nebo lidský choriový gonadotropin [hCG]) s minimální citlivostí 25 IU/l nebo ekvivalentních jednotek Beta-hCG [nebo hCG]). Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

   Poznámka: V případě, že mezi screeningovým těhotenským testem a první dávkou studijní léčby uplynulo 72 hodin, musí být proveden další těhotenský test (moč nebo sérum), který musí být negativní, aby subjekt mohl začít dostávat studovanou medikaci.

4. Je těhotná nebo kojí při screeningu nebo ve výchozím stavu nebo očekává početí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
5. byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137) v posledních 6 měsících (6 měsíců se počítá od poslední dávky do zahájení studie).

6. Absolvoval předchozí systémovou protinádorovou terapii mAb, chemoterapii nebo cílenou terapii malými molekulami během 4 týdnů před plánovanou první dávkou studie, včetně zkoumaných látek během 4 týdnů. U inhibitorů tyrozinkinázy (TKI) a hormonální terapie je povolen kratší interval 5 poločasů mezi předchozí terapií a zahájením studijní léčby.

   Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně.

   Poznámka: Pokud účastník podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence. Nepodávejte lenvatinib po dobu alespoň 2 týdnů po velkém chirurgickém zákroku a do adekvátního zhojení ran.

7. Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací a neměli mít radiační pneumonitidu.
8. Měl předchozí imunitně podmíněnou toxicitu 3. stupně způsobenou inhibitory imunitního kontrolního bodu nebo neinfekční pneumonitidou.
9. Má anamnézu aktivního nádorového krvácení jeden měsíc před zařazením do studie.
10. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny. Poznámka: Očkování mRNA proti SARS-CoV-2 není vyloučeno.
11. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. (Poznámka: subjekty, které se zúčastnily lokální studie TTF #0412-08 [prospektivní, multicentrická studie přípravku NovoTTF-100A spolu s temozolomidem (TMZ) ve srovnání se samotným TMZ u pacientů s nově diagnostikovaným glioblastomem (GBM)] a jsou sledováni -up může být způsobilý pro aktuální studii). Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.

12. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 2 mg ekvivalentu dexamethasonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.

    Poznámka: Použití fyziologických dávek kortikosteroidů je povoleno.

13. Má známou aktivní druhou/další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 5 let Poznámka: Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo karcinom in situ nebo karcinom in situ (např. karcinom prsu, rakovina děložního čípku in situ), které prošly potenciálně kurativní terapií.
14. Má závažnou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo lenvatinib a/nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.

15. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv).

    Poznámka: Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.

16. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
17. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
18. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV 1/2 protilátky).

19. Má známou anamnézu infekce hepatitidy B (definované jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známé aktivní virové hepatitidy C (definované jako detekovaná kvalitativní HCV RNA).

    Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud není hlášena známá infekční hepatitida.

20. Účastník má známou anamnézu aktivní Bacillus tuberkulózy (TB).
21. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
22. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
23. Má aktivní alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
24. Má nekontrolovaný krevní tlak (systolický TK>150 mmHg nebo diastolický TK>90 mmHg) navzdory optimalizovanému režimu antihypertenzní medikace během 7 dnů před zahájením studijní léčby nebo má účastník adekvátně kontrolovaný krevní tlak, ale došlo ke změně antihypertenzních léků do 7 dnů před první dávkou studijní léčby.
25. Má klinicky významné abnormality elektrolytů, které nebyly upraveny.
26. Má významné kardiovaskulární poškození: anamnéza městnavého srdečního selhání vyššího než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu (MI) nebo cerebrovaskulární příhoda (CVA) do 6 měsíců od první dávky studovaného léku nebo srdeční arytmie spojené s hemodynamickou nestabilitou vyžadující lékařské ošetření při screeningu.

27. Má krvácivé nebo trombotické poruchy, rentgenový důkaz invaze/infiltrace velkých krevních cév nebo je ohrožen závažným krvácením.

    Poznámka: Stupeň nádorové invaze/infiltrace velkých krevních cév (např. krční tepna) je třeba zvážit kvůli potenciálnímu riziku závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou tumoru po léčbě lenvatinibem.

28. Má proteinurii >1+ při testování močovými proužky, pokud 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení neukáže, že protein v moči je <1 g/24 hodin.
29. Má prodloužení QTc intervalu na >480 ms.
30. Má ejekční frakci levé komory (LVEF) pod institucionálním normálním rozsahem, jak bylo stanoveno multigovaným akvizičním skenem (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO).
31. Má gastrointestinální malabsorpci, gastrointestinální anastomózu nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit absorpci lenvatinibu.
32. Má již existující gastrointestinální nebo negastrointestinální píštěl ≥3.

33. Má známou nesnášenlivost na studovanou léčbu (nebo kteroukoli z jejích pomocných látek).

    -