Lenvatinib, Pembrolizumab og Tumor Treating Fields (TTFields) til andenlinjebehandling af glioblastom

Inklusionskriterier:

1. Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis relevant) gav skriftligt informeret samtykke til forsøget.
2. Mænd og kvinder mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke med histopatologiske beviser for GBM (fra original eller tilbagevendende diagnose) og MR-bekræftet diagnose af rGBM.
3. Har modtaget frontlinjebehandling (kemostråling med temozolomid med eller uden adjuverende månedlig temozolomid, med eller uden TTF med førstelinjebehandling) i henhold til lokal standard for pleje eller behandlingsvejledning efter den primære operation med radiologisk dokumenteret sygdomstilbagefald efter førstelinjebehandling .
4. Bærer TTFields elektroder eller er velegnet til at bære TTFields elektroder.
5. En forventet levetid på >3 måneder.
6. Har Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70 % (ECOG 0-1).
7. En mandlig deltager skal acceptere at bruge en prævention som beskrevet i appendiks 3 i denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 120 dage (svarende til den tid, der er nødvendig for at eliminere eventuelle undersøgelsesbehandlinger) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sperm i denne periode.

8. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (se bilag 3), ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

   1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 3 ELLER
   2. En WOCBP, der indvilliger i at følge præventionsvejledningen i bilag 3 under behandlingsperioden og i mindst 120 dage (svarende til den tid, der er nødvendig for at eliminere eventuelle undersøgelsesbehandlinger) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

9. Har leveret en arkival tumorvævsprøve eller nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af tumorlæsionen.

   Bemærk: Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke foretrækkes frem for objektglas. Nyligt opnåede biopsier foretrækkes frem for arkiveret væv.

   Bemærk: Hvis der indsendes ufarvede udskårne objektglas, skal nyklippede objektglas indsendes til testlaboratoriet inden for 14 dage fra datoen for klippet objektglas.

10. Har tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk (BP) med eller uden antihypertensiv medicin, defineret som BP ≤150/90 mm Hg ved screening og ingen ændring i antihypertensiv medicin inden for 1 uge før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
11. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabel 1 nedenfor. Prøver skal indsamles inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen

Ekskluderingskriterier:

1. Har en implanteret pacemaker, defibrillator, dyb hjernestimulator, andre implanterede elektroniske enheder i hjernen.
2. Har tegn på øget intrakranielt tryk (midtlinjeforskydning >5 mm, klinisk signifikant papilleødem, opkastning og kvalme eller nedsat bevidsthedsniveau).

3. En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før tilmelding (se bilag 3) som dokumenteret ved en positiv beta-human choriongonadotropin [Beta-hCG] (eller human choriongonadotropin [hCG]) test med en minimumsfølsomhed på 25 IE/L eller tilsvarende enheder af Beta-hCG [eller hCG]). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

   Bemærk: i tilfælde af, at der er gået 72 timer mellem screeningsgraviditetstesten og den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, skal en anden graviditetstest (urin eller serum) udføres og skal være negativ, for at forsøgspersonen kan begynde at modtage undersøgelsesmedicin.

4. Er gravid eller ammer ved screening eller baseline eller forventer at blive gravid inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
5. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137) inden for de sidste 6 måneder (6 måneder beregnes fra sidste dosis til studiestart).

6. Har modtaget tidligere systemisk anti-cancerterapi mAb, kemoterapi eller målrettet behandling med små molekyler inden for 4 uger før den planlagte første dosis af undersøgelsen, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger. For tyrosinkinasehæmmere (TKI'er) og hormonbehandling tillades et kortere interval på 5 halveringstider mellem forudgående behandling og påbegyndelse af studiebehandling.

   Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤Grade 1 eller baseline. Deltagere med ≤Grade 2 neuropati kan være kvalificerede.

   Bemærk: Hvis deltageren modtog en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Giv ikke lenvatinib i mindst 2 uger efter større operation og indtil tilstrækkelig sårheling.

7. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter og ikke have haft strålingspneumonitis.
8. Havde tidligere grad 3 immunrelateret toksicitet på grund af immuncheckpoint-hæmmere eller ikke-infektiøs pneumonitis.
9. Har en historie med aktiv tumorblødning en måned før studieindskrivning.
10. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt. Bemærk: mRNA-vaccination for SARS-CoV-2 er ikke en udelukkelse.
11. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. (Bemærk: forsøgspersoner, der deltog i lokal TTF-undersøgelse #0412-08 [Et prospektivt multicenterforsøg med NovoTTF-100A sammen med temozolomid (TMZ) sammenlignet med TMZ alene hos patienter med nyligt diagnosticeret glioblastom (GBM)] og følger -up kan være berettiget til det aktuelle studie). Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.

12. Har en diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidbehandling (i dosering overstigende 2 mg daglig dexamethasonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

    Bemærk: Brug af fysiologiske doser af kortikosteroider er tilladt.

13. Har en kendt aktiv anden/yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 5 år. Bemærk: Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinoma in situ eller carcinom in situ (f.eks. brystkarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling.
14. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller lenvatinib og/eller et eller flere af deres hjælpestoffer.

15. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler).

    Bemærk: Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

16. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
17. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis.
18. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV 1/2 antistoffer).

19. Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som påvist kvalitativ HCV RNA) infektion.

    Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre en kendt historie med infektiøs hepatitis er rapporteret.

20. Deltageren har en kendt historie med aktiv Bacillus Tuberkulose (TB).
21. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
22. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
23. Har fået en aktiv allogen væv/fast organ transplantation.
24. Har ukontrolleret blodtryk (systolisk BP>150 mmHg eller diastolisk BP>90 mmHg) på trods af et optimeret regime med antihypertensiv medicin i løbet af 7 dage før start af studiebehandlingen, eller deltageren har tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk, men har haft en ændring i antihypertensiv medicin inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
25. Har klinisk signifikante elektrolytafvigelser, som ikke er blevet korrigeret.
26. Har betydelig kardiovaskulær svækkelse: historie med kongestiv hjertesvigt større end New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, myokardieinfarkt (MI) eller cerebrovaskulær ulykke (CVA) inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller hjertearytmi forbundet med hæmodynamisk ustabilitet, der kræver medicinsk behandling ved Screening.

27. Har blødninger eller trombotiske lidelser, radiografisk tegn på større blodkarinvasion/infiltration eller er i risiko for alvorlig blødning.

    Bemærk: Graden af ​​tumorinvasion/infiltration af større blodkar (f.eks. carotis arterie) bør overvejes på grund af den potentielle risiko for alvorlig blødning forbundet med tumorsvind/nekrose efter behandling med lenvatinib.

28. Har >1+ proteinuri ved urinstikprøve, medmindre en 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering indikerer, at urinproteinet er <1 g/24 timer.
29. Har forlængelse af QTc-intervallet til >480 ms.
30. Har venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under det institutionelle normalområde som bestemt ved multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO).
31. Har gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomose eller enhver anden tilstand, der kan påvirke absorptionen af ​​lenvatinib.
32. Har en allerede eksisterende grad ≥3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel.

33. Har en kendt intolerance over for undersøgelsesbehandlingen (eller nogen af ​​dens hjælpestoffer).

    -