Lenvatinib, Pembrolizumab og Tumor Treating Fields (TTFields) for annenlinjebehandling av glioblastom

Inklusjonskriterier:

1. Deltakeren (eller juridisk akseptabel representant hvis aktuelt) ga skriftlig informert samtykke til prøven.
2. Menn og kvinner minst 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke med histopatologiske bevis på GBM (fra opprinnelig eller tilbakevendende diagnose) og MR-bekreftet diagnose av rGBM.
3. Har mottatt førstelinjebehandling (kjemostråling med temozolomid med eller uten adjuvant månedlig temozolomid, med eller uten TTF med førstelinjebehandling) i henhold til lokal standard for omsorg eller behandlingsretningslinje etter primærkirurgi med radiologisk dokumentert tilbakefall av sykdom etter førstelinjebehandling .
4. Bruker TTFields-elektroder eller er egnet for bruk av TTFields-elektroder.
5. En forventet levealder på >3 måneder.
6. Har Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70 % (ECOG 0-1).
7. En mannlig deltaker må godta å bruke en prevensjon som beskrevet i vedlegg 3 til denne protokollen under behandlingsperioden og i minst 120 dager (tilsvarer tiden som trengs for å eliminere eventuelle studiebehandlinger) etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra å donere sperm i denne perioden.

8. En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid (se vedlegg 3), ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

   1. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i vedlegg 3 ELLER
   2. En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen i vedlegg 3 i løpet av behandlingsperioden og i minst 120 dager (tilsvarer tiden som trengs for å eliminere eventuelle studiebehandlinger) etter siste dose av studiebehandlingen.

9. Har levert arkivert tumorvevsprøve eller nylig innhentet kjerne- eller eksisjonsbiopsi av tumorlesjonen.

   Merk: Formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) vevsblokker foretrekkes fremfor objektglass. Nyinnhentede biopsier foretrekkes fremfor arkivert vev.

   Merk: Hvis du sender inn ufargede, kuttede objektglass, skal nyklippede objektglass sendes til testlaboratoriet innen 14 dager fra datoen skjæringen er klippet.

10. Ha tilstrekkelig kontrollert blodtrykk (BP) med eller uten antihypertensive medisiner, definert som BP ≤150/90 mm Hg ved screening og ingen endring i antihypertensive medisiner innen 1 uke før første dose av studiebehandlingen.
11. Ha tilstrekkelig organfunksjon som definert i tabell 1 nedenfor. Prøver må tas innen 10 dager før start av studiebehandling

Ekskluderingskriterier:

1. Har en implantert pacemaker, defibrillator, dyp hjernestimulator, andre implanterte elektroniske enheter i hjernen.
2. Har tegn på økt intrakranielt trykk (midtlinjeforskyvning >5 mm, klinisk signifikant papilleødem, oppkast og kvalme eller redusert bevissthetsnivå).

3. En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før påmelding (se vedlegg 3) som dokumentert ved en positiv beta-human choriongonadotropin [Beta-hCG] (eller human choriongonadotropin [hCG]) test med en minimumssensitivitet på 25 IE/L eller tilsvarende enheter av Beta-hCG [eller hCG]). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

   Merk: i tilfelle det har gått 72 timer mellom screening av graviditetstesten og første dose av studiebehandlingen, må en ny graviditetstest (urin eller serum) utføres og må være negativ for at forsøkspersonen skal begynne å få studiemedisin.

4. Er gravid eller ammer ved screening eller baseline eller forventer å bli gravid innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
5. Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti PD L2 middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137) i de siste 6 månedene (6 måneder beregnes fra siste dose til studiestart).

6. Har mottatt tidligere systemisk anti-kreftterapi mAb, kjemoterapi eller målrettet småmolekylær terapi innen 4 uker før den planlagte første dosen av studien, inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker. For tyrosinkinasehemmere (TKI) og hormonbehandling er et kortere intervall på 5 halveringstider tillatt mellom tidligere behandling og oppstart av studiebehandling.

   Merk: Deltakerne må ha kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere terapier til ≤grad 1 eller baseline. Deltakere med ≤Grade 2 nevropati kan være kvalifisert.

   Merk: Hvis deltakeren gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen startet. Ikke administrer lenvatinib i minst 2 uker etter større operasjon og inntil tilstrekkelig sårtilheling.

7. Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, og ikke ha hatt strålingspneumonitt.
8. Hadde tidligere grad 3 immunrelatert toksisitet på grunn av immunkontrollpunkthemmere eller ikke-infeksiøs pneumonitt.
9. Har en historie med aktiv svulstblødning en måned før studieregistrering.
10. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt. Merk: mRNA-vaksinasjon for SARS-CoV-2 er ikke en eksklusjon.
11. Deltar for tiden i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen. (Merk: forsøkspersoner som deltok i lokal TTF-studie #0412-08 [En prospektiv, multisenterstudie av NovoTTF-100A sammen med temozolomid (TMZ) sammenlignet med TMZ alene hos pasienter med nylig diagnostisert glioblastom (GBM)] og følger -up kan være kvalifisert for det aktuelle studiet). Merk: Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel.

12. Har en diagnose av immunsvikt eller mottar kronisk systemisk steroidbehandling (i doser som overstiger 2 mg daglig deksametasonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.

    Merk: Bruk av fysiologiske doser kortikosteroider er tillatt.

13. Har en kjent aktiv andre/ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 5 årene. Merk: Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller carcinoma in situ eller carcinoma in situ (f.eks. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling.
14. Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab og/eller lenvatinib og/eller noen av deres hjelpestoffer.

15. Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler).

    Merk: Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.

16. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
17. Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt.
18. Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV 1/2 antistoffer).

19. Har en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som påvist kvalitativ HCV RNA) infeksjon.

    Merk: ingen testing for hepatitt B og hepatitt C er nødvendig med mindre en kjent historie med infeksiøs hepatitt er rapportert.

20. Deltakeren har en kjent historie med aktiv Bacillus Tuberculosis (TB).
21. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele studiens varighet, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
22. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
23. Har hatt en aktiv allogen vev/fast organtransplantasjon.
24. Har ukontrollert blodtrykk (systolisk BP>150 mmHg eller diastolisk BP>90 mmHg) til tross for et optimalisert regime med antihypertensiv medisin i løpet av 7 dager før studiebehandlingen starter, eller deltakeren har tilstrekkelig kontrollert blodtrykk, men har hatt en endring i antihypertensive medisiner innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen.
25. Har klinisk signifikante elektrolyttavvik som ikke er korrigert.
26. Har betydelig kardiovaskulær svekkelse: historie med kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, hjerteinfarkt (MI) eller cerebrovaskulær ulykke (CVA) innen 6 måneder etter den første dosen av studiemedikamentet, eller hjertearytmi assosiert med hemodynamisk ustabilitet som krever medisinsk behandling ved screening.

27. Har blødninger eller trombotiske lidelser, radiografiske tegn på større blodkarinvasjon/infiltrasjon, eller er i fare for alvorlig blødning.

    Merk: Graden av tumorinvasjon/infiltrasjon av store blodårer (f.eks. halspulsåren) bør vurderes på grunn av den potensielle risikoen for alvorlig blødning assosiert med tumorkrymping/nekrose etter behandling med lenvatinib.

28. Har >1+ proteinuri ved urinprøvestikk med mindre en 24-timers urinsamling for kvantitativ vurdering indikerer at urinproteinet er <1 g/24 timer.
29. Har forlengelse av QTc-intervallet til >480 ms.
30. Har venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under det institusjonelle normalområdet som bestemt ved multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO).
31. Har gastrointestinal malabsorpsjon, gastrointestinal anastomose eller andre tilstander som kan påvirke absorpsjonen av lenvatinib.
32. Har en eksisterende grad ≥3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel.

33. Har en kjent intoleranse overfor studiebehandlingen (eller noen av dens hjelpestoffer).

    -