Champs de traitement du lenvatinib, du pembrolizumab et des tumeurs (TTFields) pour le traitement de deuxième intention du glioblastome

Critère d'intégration:

1. Le participant (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) a fourni un consentement éclairé écrit pour l'essai.
2. Hommes et femmes âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé avec des preuves histopathologiques de GBM (à partir d'un diagnostic initial ou récurrent) et un diagnostic confirmé par IRM de rGBM.
3. Avoir reçu un traitement de première ligne (chimio-radiothérapie avec témozolomide avec ou sans témozolomide mensuel adjuvant, avec ou sans TTF avec traitement de première ligne) conformément aux normes locales de soins ou aux directives de traitement après la chirurgie primaire avec récidive de la maladie documentée par radiologie après le traitement de première ligne .
4. Porte des électrodes TTFields ou convient au port d'électrodes TTFields.
5. Une espérance de vie prévue de > 3 mois.
6. Avoir un statut de performance Karnofsky (KPS) ≥70 % (ECOG 0-1).
7. Un participant de sexe masculin doit accepter d'utiliser une contraception telle que détaillée à l'annexe 3 de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours (correspondant au temps nécessaire pour éliminer tout traitement à l'étude) après la dernière dose de traitement à l'étude et s'abstenir de faire un don spermatozoïdes pendant cette période.

8. Une participante est admissible à participer si elle n'est pas enceinte (voir l'annexe 3), si elle n'allaite pas et si au moins une des conditions suivantes s'applique :

   1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 3 OU
   2. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe 3 pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours (correspondant au temps nécessaire pour éliminer tout traitement à l'étude) après la dernière dose du traitement à l'étude.

9. Avoir fourni un échantillon de tissu tumoral d'archives ou une biopsie de base ou excisionnelle nouvellement obtenue de la lésion tumorale.

   Remarque : Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférés aux lames. Les biopsies nouvellement obtenues sont préférées aux tissus archivés.

   Remarque : Si vous soumettez des lames coupées non colorées, les lames nouvellement coupées doivent être soumises au laboratoire d'analyse dans les 14 jours suivant la date à laquelle les lames ont été coupées.

10. Avoir une pression artérielle (TA) adéquatement contrôlée avec ou sans antihypertenseurs, définie comme une TA ≤ 150/90 mm Hg lors du dépistage et aucun changement dans les antihypertenseurs dans la semaine précédant la première dose du traitement à l'étude.
11. Avoir une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau 1 ci-dessous. Les échantillons doivent être prélevés dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude

Critère d'exclusion:

1. A un stimulateur cardiaque implanté, un défibrillateur, un stimulateur cérébral profond, d'autres appareils électroniques implantés dans le cerveau.
2. Présente des signes d'augmentation de la pression intracrânienne (décalage de la ligne médiane> 5 mm, œdème papillaire cliniquement significatif, vomissements et nausées ou niveau de conscience réduit).

3. Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant l'inscription (voir l'annexe 3) comme documenté par un test positif de bêta-gonadotrophine chorionique humaine [Bêta-hCG] (ou de gonadotrophine chorionique humaine [hCG]) avec une sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de bêta-hCG [ou hCG]). Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

   Remarque : si 72 heures se sont écoulées entre le test de grossesse de dépistage et la première dose du traitement à l'étude, un autre test de grossesse (urine ou sérum) doit être effectué et doit être négatif pour que le sujet puisse commencer à recevoir le médicament à l'étude.

4. Est enceinte ou allaite au dépistage ou au départ ou s'attend à concevoir pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
5. A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137) au cours des 6 derniers mois (6 mois sont calculés à partir de la dernière dose jusqu'au début de l'étude).

6. A déjà reçu un traitement anti-cancéreux systémique mAb, une chimiothérapie ou une thérapie ciblée à petites molécules dans les 4 semaines précédant la première dose prévue de l'étude, y compris des agents expérimentaux dans les 4 semaines. Pour les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) et l'hormonothérapie, un intervalle plus court de 5 demi-vies est autorisé entre le traitement antérieur et le début du traitement de l'étude.

   Remarque : Les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'au grade ≤ 1 ou au niveau de référence. Les participants atteints de neuropathie ≤Grade 2 peuvent être éligibles.

   Remarque : Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement de l'étude. Ne pas administrer le lenvatinib pendant au moins 2 semaines après une intervention chirurgicale majeure et jusqu'à ce que la cicatrisation soit adéquate.

7. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent s'être remis de toutes les toxicités liées aux radiations et ne pas avoir eu de pneumonite due aux radiations.
8. A déjà présenté une toxicité liée au système immunitaire de grade 3 due à des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ou à une pneumonite non infectieuse.
9. A des antécédents de saignement tumoral actif un mois avant l'inscription à l'étude.
10. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés. Remarque : la vaccination par ARNm contre le SRAS-CoV-2 n'est pas une exclusion.
11. Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. (Remarque : les sujets qui ont participé à l'étude TTF locale n° 0412-08 [Un essai prospectif multicentrique de NovoTTF-100A associé au témozolomide (TMZ) par rapport au TMZ seul chez les patients atteints de glioblastome nouvellement diagnostiqué (GBM)] et sont en cours de suivi -up peut être admissible à l'étude en cours). Remarque : Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.

12. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 2 mg d'équivalent quotidien de dexaméthasone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

    Remarque : L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes est autorisée.

13. A une seconde malignité active/supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 5 dernières années cancer du sein, cancer du col de l'utérus in situ) ayant fait l'objet d'un traitement potentiellement curatif.
14. Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab et/ou au lenvatinib et/ou à l'un de leurs excipients.

15. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).

    Remarque : La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.

16. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
17. A des antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle.
18. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (anticorps anti-VIH 1/2).

19. A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme une réaction à l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme une détection qualitative de l'ARN du VHC).

    Remarque : aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis à moins qu'un antécédent connu d'hépatite infectieuse ne soit signalé.

20. Le participant a des antécédents connus de bacille tuberculeux (TB) actif.
21. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
22. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
23. A subi une greffe allogénique active de tissus/organes solides.
24. A une pression artérielle non contrôlée (TA systolique> 150 mmHg ou TA diastolique> 90 mmHg) malgré un régime optimisé de médicaments antihypertenseurs pendant 7 jours avant le début du traitement à l'étude, ou le participant a une pression artérielle adéquatement contrôlée mais a eu un changement de médicaments antihypertenseurs dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
25. A des anomalies électrolytiques cliniquement significatives qui n'ont pas été corrigées.
26. Présente une déficience cardiovasculaire importante : antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA), angor instable, infarctus du myocarde (IM) ou accident vasculaire cérébral (AVC) dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude, ou arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique nécessitant un traitement médical au dépistage.

27. A des troubles hémorragiques ou thrombotiques, des preuves radiographiques d'une invasion / infiltration majeure des vaisseaux sanguins, ou est à risque d'hémorragie grave.

    Remarque : Le degré d'invasion/infiltration tumorale des principaux vaisseaux sanguins (par ex. carotide) doit être envisagée en raison du risque potentiel d'hémorragie grave associée au rétrécissement/nécrose de la tumeur après le traitement par le lenvatinib.

28. Présente une protéinurie > 1+ lors du test de la bandelette urinaire à moins qu'un prélèvement d'urine sur 24 heures pour une évaluation quantitative indique que la protéine urinaire est < 1 g/24 heures.
29. A un allongement de l'intervalle QTc à > 480 ms.
30. A une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la plage normale de l'établissement, telle que déterminée par un balayage d'acquisition multigate (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO).
31. Présente une malabsorption gastro-intestinale, une anastomose gastro-intestinale ou toute autre affection susceptible d'affecter l'absorption du lenvatinib.
32. A une fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale préexistante de grade ≥ 3.

33. A une intolérance connue au traitement à l'étude (ou à l'un de ses excipients).

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