Lenvatinibe, Pembrolizumabe e Campos de Tratamento de Tumores (TTFields) para Tratamento de Segunda Linha de Glioblastoma

Critério de inclusão:

1. O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) forneceu consentimento informado por escrito para o estudo.
2. Homens e mulheres com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com evidência histopatológica de GBM (do diagnóstico original ou recorrente) e diagnóstico confirmado por RM de rGBM.
3. Receberam tratamento de primeira linha (quimiorradiação com temozolomida com ou sem temozolomida mensal adjuvante, com ou sem TTF com terapia de primeira linha) de acordo com o padrão local de atendimento ou diretriz de tratamento após a cirurgia primária com recorrência da doença documentada radiologicamente após terapia de primeira linha .
4. Usa eletrodos TTFields ou é adequado para usar eletrodos TTFields.
5. Uma expectativa de vida prevista de > 3 meses.
6. Ter Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70% (ECOG 0-1).
7. Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo conforme detalhado no Apêndice 3 deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias (correspondente ao tempo necessário para eliminar quaisquer tratamentos do estudo) após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

8. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (consulte o Apêndice 3), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 3 OU
   2. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice 3 durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias (correspondente ao tempo necessário para eliminar quaisquer tratamentos do estudo) após a última dose do tratamento do estudo.

9. Forneceu amostra de tecido tumoral de arquivo ou biópsia excisional ou central recém-obtida da lesão tumoral.

   Nota: Os blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferíveis às lâminas. As biópsias recém-obtidas são preferidas ao tecido arquivado.

   Observação: Se enviar lâminas cortadas não coradas, as lâminas recém-cortadas devem ser enviadas ao laboratório de testes dentro de 14 dias a partir da data em que as lâminas foram cortadas.

10. Ter pressão arterial (PA) adequadamente controlada com ou sem medicamentos anti-hipertensivos, definida como PA ≤150/90 mm Hg na triagem e nenhuma alteração nos medicamentos anti-hipertensivos dentro de 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo.
11. Ter função de órgão adequada, conforme definido na Tabela 1 abaixo. As amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início do tratamento do estudo

Critério de exclusão:

1. Tem um marca-passo implantado, desfibrilador, estimulador cerebral profundo e outros dispositivos eletrônicos implantados no cérebro.
2. Tem evidência de aumento da pressão intracraniana (deslocamento da linha média > 5 mm, papiledema clinicamente significativo, vômitos e náuseas ou redução do nível de consciência).

3. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da inscrição (consulte o Apêndice 3), conforme documentado por um teste positivo de gonadotrofina coriônica humana beta [Beta-hCG] (ou gonadotrofina coriônica humana [hCG]) com uma sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de Beta-hCG [ou hCG]). Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

   Observação: caso tenham se passado 72 horas entre o teste de triagem de gravidez e a primeira dose do tratamento do estudo, outro teste de gravidez (urina ou soro) deve ser realizado e deve ser negativo para que o sujeito comece a receber a medicação do estudo.

4. Está grávida ou amamentando na triagem ou na linha de base ou espera engravidar dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
5. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137) nos últimos 6 meses (6 meses são calculados a partir da última dose até o início do estudo).

6. Recebeu mAb de terapia anti-câncer sistêmica anterior, quimioterapia ou terapia de moléculas pequenas direcionadas dentro de 4 semanas antes da primeira dose planejada do estudo, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas. Para inibidores de tirosina quinase (TKIs) e terapia hormonal, um intervalo mais curto de 5 meias-vidas é permitido entre a terapia anterior e o início do tratamento do estudo.

   Observação: os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia ≤Grau 2 podem ser elegíveis.

   Observação: Se o participante foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo. Não administre lenvatinibe por pelo menos 2 semanas após cirurgia de grande porte e até cicatrização adequada da ferida.

7. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação e não ter tido pneumonia por radiação.
8. Teve toxicidade relacionada ao sistema imunológico de grau 3 anterior devido a inibidores do ponto de controle imunológico ou pneumonite não infecciosa.
9. Tem um histórico de sangramento tumoral ativo um mês antes da inscrição no estudo.
10. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas. Observação: a vacinação com mRNA para SARS-CoV-2 não é uma exclusão.
11. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. (Observação: indivíduos que participaram do estudo TTF local nº 0412-08 [Um estudo multicêntrico prospectivo de NovoTTF-100A junto com temozolomida (TMZ) em comparação com TMZ sozinho em pacientes com glioblastoma recém-diagnosticado (GBM)] e estão em acompanhamento -up pode ser elegível para o estudo atual). Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.

12. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 2 mg diários equivalentes de dexametasona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

    Nota: O uso de doses fisiológicas de corticosteróides é permitido.

13. Tem uma segunda malignidade ativa/adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 5 anos Nota: As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ ou carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa.
14. Tem hipersensibilidade grave (≥Grau 3) a pembrolizumabe e/ou lenvatinibe e/ou qualquer um de seus excipientes.

15. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras).

    Nota: A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

16. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
17. Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou pneumonite atual.
18. Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2).

19. Tem um histórico conhecido de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (definida como detecção qualitativa de RNA do HCV).

    Nota: nenhum teste para hepatite B e hepatite C é necessário, a menos que seja relatada uma história conhecida de hepatite infecciosa.

20. O participante tem um histórico conhecido de Bacillus Tuberculosis (TB) ativo.
21. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
22. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
23. Teve um transplante de tecido/órgão sólido alogênico ativo.
24. Tem pressão arterial descontrolada (PA sistólica>150 mmHg ou PA diastólica>90 mmHg), apesar de um regime otimizado de medicação anti-hipertensiva durante 7 dias antes do início do tratamento do estudo, ou o participante tem pressão arterial adequadamente controlada, mas teve uma mudança nos medicamentos anti-hipertensivos dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
25. Tem anormalidades eletrolíticas clinicamente significativas que não foram corrigidas.
26. Tem comprometimento cardiovascular significativo: histórico de insuficiência cardíaca congestiva maior que classe II da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio (IM) ou acidente vascular cerebral (AVC) dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento em estudo ou arritmia cardíaca associada à instabilidade hemodinâmica requerendo tratamento médico na Triagem.

27. Apresenta distúrbios hemorrágicos ou trombóticos, evidência radiográfica de invasão/infiltração de vasos sanguíneos importantes ou risco de hemorragia grave.

    Nota: O grau de invasão/infiltração tumoral dos principais vasos sanguíneos (p. artéria carótida) deve ser considerada devido ao risco potencial de hemorragia grave associada ao encolhimento/necrose do tumor após a terapia com lenvatinibe.

28. Tem proteinúria >1+ no teste de fita reagente, a menos que uma coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa indique que a proteína na urina é <1 g/24 horas.
29. Apresenta prolongamento do intervalo QTc para >480 ms.
30. Tem fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) abaixo da faixa normal institucional, conforme determinado por varredura de aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).
31. Tem má absorção gastrointestinal, anastomose gastrointestinal ou qualquer outra condição que possa afetar a absorção de lenvatinibe.
32. Tem uma fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal de Grau ≥3 pré-existente.

33. Tem intolerância conhecida ao tratamento do estudo (ou a qualquer um de seus excipientes).

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