Lenwatynib, pembrolizumab i pola leczenia guza (TTFields) w leczeniu drugiego rzutu glejaka wielopostaciowego

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraził pisemną świadomą zgodę na badanie.
2. Mężczyźni i kobiety w wieku co najmniej 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody z histopatologicznymi dowodami GBM (z rozpoznania pierwotnego lub powtórnego) oraz rozpoznaniem rGBM potwierdzonym badaniem MRI.
3. Otrzymali leczenie pierwszego rzutu (chemioradioterapię temozolomidem z temozolomidem lub bez adiuwanta co miesiąc, z TTF lub bez TTF z terapią pierwszego rzutu) zgodnie z lokalnym standardem opieki lub wytycznymi dotyczącymi leczenia po pierwotnym zabiegu chirurgicznym z udokumentowanym radiologicznie nawrotem choroby po leczeniu pierwszego rzutu .
4. Nosi elektrody TTFields lub nadaje się do noszenia elektrod TTFields.
5. Przewidywana długość życia > 3 miesiące.
6. Mieć status sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥70% (ECOG 0-1).
7. Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnie z Załącznikiem 3 do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni (odpowiadających czasowi potrzebnemu do wyeliminowania jakiegokolwiek badanego leczenia) po ostatniej dawce badanego leku i powstrzymać się od dawstwa plemników w tym okresie.

8. Uczestniczka jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży (patrz Załącznik 3), nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

   1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 3 LUB
   2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 3 w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni (co odpowiada czasowi potrzebnemu do wyeliminowania wszelkich badanych leków) po ostatniej dawce badanego leku.

9. Dostarczyć archiwalną próbkę tkanki guza lub nowo uzyskaną biopsję rdzeniową lub wycinającą zmiany nowotworowej.

   Uwaga: Bloczki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) są preferowane zamiast szkiełek. Nowo uzyskane biopsje są preferowane w stosunku do zarchiwizowanych tkanek.

   Uwaga: W przypadku przesyłania niewybarwionych wyciętych preparatów, nowo wycięte preparaty należy dostarczyć do laboratorium badawczego w ciągu 14 dni od daty wycięcia preparatów.

10. Mieć odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi (BP) z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez, zdefiniowane jako BP ≤150/90 mm Hg podczas badania przesiewowego i brak zmian w lekach przeciwnadciśnieniowych w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką badanego leku.
11. Mają odpowiednią funkcję narządów, jak określono w Tabeli 1 poniżej. Próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

Kryteria wyłączenia:

1. Ma wszczepiony rozrusznik serca, defibrylator, głęboki stymulator mózgu, inne wszczepione urządzenia elektroniczne do mózgu.
2. Ma objawy zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego (przesunięcie linii środkowej >5 mm, klinicznie istotny obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, wymioty i nudności lub obniżony poziom świadomości).

3. WOCBP, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed włączeniem (patrz Załącznik 3) udokumentowany dodatnim wynikiem testu beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [Beta-hCG] (lub ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [hCG]) z minimalną czułością 25 IU/l lub równoważne jednostki Beta-hCG [lub hCG]). Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

   Uwaga: w przypadku, gdy między przesiewowym testem ciążowym a pierwszą dawką badanego leku upłynęły 72 godziny, należy wykonać kolejny test ciążowy (z moczu lub surowicy), który musi dać wynik ujemny, aby pacjentka mogła rozpocząć przyjmowanie badanego leku.

4. Jest w ciąży lub karmi piersią podczas badania przesiewowego lub na początku badania lub spodziewa się zajścia w ciążę w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego.
5. Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX 40, CD137) w ciągu ostatnich 6 miesięcy (6 miesięcy liczono od ostatniej dawki do rozpoczęcia badania).

6. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową mAb, chemioterapię lub celowaną terapię drobnocząsteczkową w ciągu 4 tygodni przed planowaną pierwszą dawką badania, w tym leki badane w ciągu 4 tygodni. W przypadku inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) i terapii hormonalnej dopuszczalna jest krótsza przerwa wynosząca 5 okresów półtrwania między wcześniejszą terapią a rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

   Uwaga: uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. Uczestnicy z neuropatią stopnia ≤2 mogą się kwalifikować.

   Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Nie należy podawać lenwatynibu przez co najmniej 2 tygodnie po dużym zabiegu chirurgicznym i do czasu odpowiedniego zagojenia się rany.

7. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem i nie mieć popromiennego zapalenia płuc.
8. Miał wcześniejszą toksyczność immunologiczną stopnia 3 z powodu inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego lub niezakaźnego zapalenia płuc.
9. Ma historię aktywnego krwawienia z guza na miesiąc przed włączeniem do badania.
10. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone. Uwaga: szczepienie mRNA na SARS-CoV-2 nie jest wykluczeniem.
11. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. (Uwaga: osoby, które uczestniczyły w lokalnym badaniu TTF nr 0412-08 [prospektywne, wieloośrodkowe badanie NovoTTF-100A razem z temozolomidem (TMZ) w porównaniu z samym TMZ u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym (GBM)] i są w -up może kwalifikować się do bieżącego badania). Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli do fazy kontrolnej badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka.

12. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 2 mg dziennego odpowiednika deksametazonu) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

    Uwaga: Dopuszcza się stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów.

13. Ma znany aktywny drugi/dodatkowy nowotwór, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 5 lat. Uwaga: wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ lub raka in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), które zostały poddane terapii potencjalnie leczniczej.
14. Ma ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab i (lub) lenwatynib i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.

15. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych).

    Uwaga: Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

16. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
17. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
18. Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (przeciwciała HIV 1/2).

19. Ma znane zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako wykryty jakościowy RNA HCV).

    Uwaga: nie jest wymagane badanie w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, chyba że zgłoszono historię zakaźnego zapalenia wątroby.

20. Uczestnik ma znaną historię aktywnego Bacillus tuberculosis (TB).
21. Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
22. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
23. Przeszedł aktywny allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
24. Ma niekontrolowane ciśnienie krwi (ciśnienie skurczowe >150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >90 mmHg) pomimo zoptymalizowanego schematu podawania leków przeciwnadciśnieniowych przez 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub uczestnik ma odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi, ale zmienił leki przeciwnadciśnieniowe w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
25. Ma klinicznie istotne nieprawidłowości elektrolitowe, które nie zostały skorygowane.
26. Ma istotne zaburzenia sercowo-naczyniowe: zastoinową niewydolność serca w wywiadzie większą niż klasa II według New York Heart Association (NYHA), niestabilną dusznicę bolesną, zawał mięśnia sercowego (MI) lub incydent naczyniowo-mózgowy (CVA) w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki badanego leku lub zaburzenia rytmu serca związane z niestabilnością hemodynamiczną wymagającą leczenia podczas badań przesiewowych.

27. Ma krwawienia lub zaburzenia zakrzepowe, radiologiczne dowody inwazji/naciekania dużych naczyń krwionośnych lub istnieje ryzyko ciężkiego krwotoku.

    Uwaga: Stopień inwazji/naciekania guza przez główne naczynia krwionośne (np. tętnicy szyjnej) należy rozważyć ze względu na potencjalne ryzyko ciężkiego krwotoku związanego z kurczeniem się/martwicą guza po leczeniu lenwatynibem.

28. Ma białkomocz >1+ w teście paskowym moczu, chyba że 24-godzinna zbiórka moczu do oceny ilościowej wskazuje, że białko w moczu wynosi <1 g/24 godziny.
29. Ma wydłużenie odstępu QTc do >480 ms.
30. Ma frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) poniżej normy obowiązującej w placówce, co określono za pomocą wielobramkowego skanu akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO).
31. Ma zespół złego wchłaniania w przewodzie pokarmowym, zespolenie przewodu pokarmowego lub jakikolwiek inny stan, który może wpływać na wchłanianie lenwatynibu.
32. Ma wcześniej istniejącą przetokę żołądkowo-jelitową lub pozażołądkową stopnia ≥3.

33. Ma znaną nietolerancję badanego leku (lub którejkolwiek z jego substancji pomocniczych).

    -