尼妥珠单抗联合紫杉醇治疗复发性转移性胃或食管胃结合部腺癌 (NOTABLE-307)

学习规划：

本研究是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估尼妥珠单抗联合紫杉醇作为二线治疗EGFR过表达的复发性转移性胃或食管胃交界腺癌的疗效和安全性。预计招募 354 名 EGFR 过表达的复发性转移性胃或食管胃交界腺癌患者。 患者将被随机 (1:1) 接受尼妥珠单抗（首剂 600 mg，然后每周 400 mg）加紫杉醇（80 mg/m2，第 1、8 和 15 天，每 4 周为一个周期）实验组为安慰剂加紫杉醇（同实验组）为对照组。 该研究将通过分层区组随机化进行随机化，分层因素包括 ECOG PS（0 与 1）、一线免疫治疗（是与否）和 EGFR 表达状态（IHC 2+ 与 3+）。 治疗将持续到疾病进展、不耐受或患者退出试验，并且将对每位患者进行随访，直至死亡、失访或研究结束。

质量保证计划： 根据GCP的指南，申办者有责任按照相应的标准操作程序（SOP）使用和维护质量保证和质量控制系统。 申办者或者申办者代表应当对数据处理的各个阶段进行质量控制，确保数据的准确性、一致性、完整性和可靠性。 此外，申办者或其代表、适当的监管机构可以对研究过程进行审计和/或检查。 在审计和/或监管检查期间，授权申办方代表和相关监管机构可以查阅所有与研究相关的文件。

数据检查：

研究者应按照方案要求收集完整的参与者数据，记录在原始记录中。 本研究将采用电子数据采集（EDC）系统，图书馆建设者将根据计划建立电子数据库，设置相应的逻辑验证，数据管理人员将根据相应的验证计划进行数据验证。

源数据验证：

研究数据将由研究人员或授权研究中心工作人员输入 eCRF。 研究人员审查数据以确保输入 eCRF 的所有数据的准确性。 eCRF 将由检查员审查并评估其完整性和一致性，审核员将把 eCRF 与原始文件进行比较，以确保关键数据的一致性。 所有数据输入、更正和修改将由研究者或其指定人员负责，主管没有此权力。 eCRF中的数据被提交到数据服务器，数据的任何变更都会被记录在审计轨迹中，即变更的原因、操作者账号、修改时间和日期都会被记录。 如果出现数据质疑，监测人员、医疗人员或数据管理人员将根据相应的验证方案在EDC中提出质疑，研究中心工作人员负责解答问题，并进行多方数据验证和验证。角度保证数据质量。 所有数据全部输入 EDC 后，监控员已完成对 EDC 中所有数据的 SDV，医疗和数据管理员已完成对 EDC 中所有数据的审核，并且所有挑战均已结束，数据管理员冻结数据。

数据字典：

组合用药和病史将分别使用药物解剖、治疗和化学分类法（ATC 2021 及更高版本）和监管活动医学词典（MedDRA V24.0 及更高版本）进行编码。

标准作业程序：

在执行任何研究特定程序之前，必须获得独立伦理委员会 (IEC)/机构审查委员会 (IRB) 批准的知情同意书。 潜在合格受试者将在首次给药前 4 周内进行筛选，合格受试者筛选后，他们将通过交互式网络响应系统 (IWRS) 进行登记。 研究者应按照方案要求收集完整的受试者数据（如实验室检查、生命体征、体格检查、心电图、影像学检查、不良反应、生活质量评估量表评价等），并记录在原始记录中。

研究人员需要为参与研究的每位参与者提交一份完整的 eCRF。 应仔细验证随 eCRF 提交的研究编号和受试者编号，并删除所有私人信息（包括受试者名称）或使其难以辨认，以保护受试者隐私。 当研究数据录入eCRF时，系统会根据登录用户的ID自动添加数据录入用户的身份。 调查人员通过电子签名记录证明其已审查记录，并保证记录中数据的准确性。 在审查 EDC 中的所有数据并消除所有疑虑后，数据将被锁定并进行分析。

在整个研究过程中对不良事件进行监测，研究者有责任记录研究期间观察到的所有不良事件。 从受试者签署知情同意书开始到最后一次服用研究药物后30天，所有AE，无论严重程度以及与研究药物的因果关系如何，都需要记录在原始数据和相应的AE页面中电子病历表。 根据ICH和中国GCP（2020年版）的相关规定，本研究期间，研究者应在获悉SAE或相关新随访情况后24小时内填写申办者提供的SAE报告表，并以书面形式向申办者报告信息。

样本大小：

本研究的主要终点为 OS，根据 RAINBOW-Asia 胃癌 III 期临床研究结果，紫杉醇单药二线治疗胃癌的 mOS 为 7.92 个月，假设 mOS 提升至添加尼妥珠单抗后 10.92 个月，试验期间进行了中期分析。 采用PASS15软件中的生存模块，设定两侧检验水平α=0.05，β=0.20，入组2年，随访1.5年，脱落率为5%，单阶段样本量为354例，每组所需样本量为177。

缺失数据计划：

对于在分析时尚未报告死亡的参与者，最后已知的存活随访日期被用作审查日期。 对于尚未进展的受试者，最后一次放射线照相评估的日期用作审查日期。 对于基线后未接受肿瘤评估的参与者，随机化日期用作审查日期。

统计分析计划：

当发生306个死亡事件时进行主要的总生存（OS）分析，当发生50%的死亡事件时进行最优性检验和盲样样本量调整。

本研究的主要终点是 mOS。 OS 是随机分组日期和全因死亡之间的时间。 采用分层时序检验比较尼罗妥珠单抗加紫杉醇组和安慰剂加紫杉醇组的 OS，双侧显着性水平为 0.05。 采用Kaplan-Meier（KM）方法估计各治疗组的OS，并绘制Kaplan-Meier曲线以显示生存差异描述。 OS 的疗效估计将通过分层 Cox 比例风险模型及其 95% 置信区间估计的风险比 (HR) 来表示。

次要终点：PFS、ORR、DOR、DCR，PRO 和安全性。 采用Kaplan-Meier（KM）方法估计各治疗组的PFS，并绘制Kaplan-Meier曲线以显示差异描述。 分层因素与 OS 分析相同。 PFS 的疗效估计将通过分层 Cox 比例风险模型及其 95% 置信区间估计的风险比 (HR) 来表示。 使用 Clopper-Pearson 精确概率法分别计算每个治疗组的 ORR 和 DCR 估计值及其 95% 置信区间。 使用 Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) 方法计算优势比及其 95% 置信区间和 p。 CMH 测试中使用的分层因子与 OS 分析中使用的分层因子相同。 如果客观缓解或疾病控制病例数不足以支持 CMH 检验，则考虑分层精密检验并计算比值比的精确置信区间。 DOR 仅适用于对 TOR 进行描述性分析的客观响应 (CR/PR) 的参与者。 将使用 Kaplan-Meier 方法显示每个治疗组的结果，以估计中位 DOR 和分布曲线。