Nimotuzumab w skojarzeniu z paklitakselem w leczeniu nawracającego gruczolakoraka żołądka z przerzutami lub gruczolakoraka połączenia przełykowo-żołądkowego (NOTABLE-307)

Projekt badania:

Niniejsze badanie jest prospektywnym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem, którego celem jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania nimotuzumabu w skojarzeniu z paklitakselem jako leczenia drugiego rzutu w leczeniu nawracającego gruczolakoraka żołądka z przerzutami lub połączenia przełykowo-żołądkowego z nadekspresją EGFR. Oczekuje się, że do badania zostanie włączonych 354 pacjentów z nawracającym gruczolakorakiem żołądka lub połączenia przełykowo-żołądkowego z przerzutami i nadekspresją EGFR. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni (1:1) do grupy otrzymującej nimotuzumab (600 mg w pierwszej dawce, następnie 400 mg co tydzień) plus paklitaksel (80 mg/m2, w dniu 1, 8 i 15, co 4 tygodnie jako cykl) w grupa eksperymentalna i placebo plus paklitaksel (taki sam jak grupa eksperymentalna) w grupie kontrolnej. Badanie zostanie zrandomizowane przez warstwową randomizację blokową, czynniki stratyfikacyjne obejmowały ECOG PS (0 vs. 1), immunoterapię pierwszego rzutu (tak vs. nie) i status ekspresji EGFR (IHC 2+ vs. 3+). Leczenie będzie kontynuowane do progresji choroby, wystąpienia nietolerancji lub wycofania się pacjenta z badania, a każdy pacjent będzie obserwowany aż do śmierci, utraty możliwości obserwacji lub zakończenia badania.

Plan zapewnienia jakości: Zgodnie z wytycznymi GCP sponsorzy są odpowiedzialni za stosowanie i utrzymywanie systemów zapewniania jakości i kontroli jakości zgodnie z odpowiednimi standardowymi procedurami operacyjnymi (SOP). Sponsor lub przedstawiciel sponsora przeprowadza kontrolę jakości na każdym etapie przetwarzania danych w celu zapewnienia dokładności, spójności, kompletności i wiarygodności danych. Ponadto sponsor lub jego przedstawiciel, właściwy organ regulacyjny, może przeprowadzać audyty i/lub inspekcje procesu badawczego. Podczas audytów i/lub inspekcji regulacyjnych upoważnieni przedstawiciele sponsorów i odpowiednie organy regulacyjne mają dostęp do wszystkich dokumentów związanych z badaniami.

Weryfikacja danych:

Badacze powinni zebrać pełne dane uczestników zgodnie z wymogami protokołu, zapisane w oryginalnym protokole. W tym badaniu wykorzystany zostanie system elektronicznego pozyskiwania danych (EDC), a twórca biblioteki zbuduje elektroniczną bazę danych zgodnie z planem, skonfiguruje odpowiednią weryfikację logiczną, a personel zarządzający danymi przeprowadzi weryfikację danych zgodnie z odpowiednim planem weryfikacji.

Weryfikacja danych źródłowych:

Dane badawcze będą wprowadzane do eCRF przez badacza lub upoważnionych pracowników ośrodka badawczego. Śledczy przeglądają dane, aby zapewnić dokładność wszystkich danych wprowadzonych do eCRF. eCRF zostanie przejrzany przez Inspektora i oceniony pod kątem kompletności i spójności, a Audytor porówna eCRF z oryginalną dokumentacją, aby zapewnić spójność kluczowych danych. Wszelkie wprowadzanie, poprawianie i modyfikowanie danych będzie obowiązkiem badacza lub wyznaczonej przez niego osoby, a osoba nadzorująca nie będzie miała takich uprawnień. Dane w eCRF są przekazywane do serwera danych, a wszelkie zmiany w danych zostaną odnotowane na ścieżce audytu, czyli odnotowany zostanie powód zmiany, numer konta operatora, godzina i data modyfikacji. W przypadku zakwestionowania danych, personel monitorujący, medyczny lub zarządzający danymi wystawi zakwestionowanie w EDC zgodnie z odpowiednim planem weryfikacji, a personel centrum badawczego będzie odpowiedzialny za udzielenie odpowiedzi na pytanie oraz przeprowadzenie weryfikacji danych od wielu stron i kąty, aby zapewnić jakość danych. Po całkowitym wprowadzeniu wszystkich danych do EDC, wykonaniu przez monitorującego SDV wszystkich danych w EDC, zakończeniu przeglądu wszystkich danych w EDC przez lekarza i administratora danych oraz zamknięciu wszystkich zakwestionowań, administrator danych zamraża dane.

Słownik danych:

Połączone leki i historia medyczna zostaną zakodowane odpowiednio przy użyciu anatomicznej, terapeutycznej i chemicznej taksonomii leków (ATC 2021 i nowsze) oraz Słownika medycznego czynności regulacyjnych (MedDRA V24.0 i nowsze).

Standardowe procedury operacyjne:

Świadoma zgoda zatwierdzona przez Niezależną Komisję Etyki (IEC)/Instytucjonalną Radę Rewizyjną (IRB) musi być uzyskana przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniami. Potencjalnie kwalifikujący się uczestnicy zostaną poddani badaniu przesiewowemu w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki, a po badaniu przesiewowym kwalifikujących się uczestników zostaną zapisani za pośrednictwem interaktywnego internetowego systemu odpowiedzi (IWRS). Badacze powinni zebrać kompletne dane uczestników (np. badania laboratoryjne, parametry życiowe, badanie fizykalne, elektrokardiogram, badania obrazowe, działania niepożądane, ocenę skali oceny jakości życia itp.) zgodnie z wymogami protokołu i odnotować je w oryginalnym zapisie.

Badacze są zobowiązani do przedłożenia wypełnionego eCRF dla każdego uczestnika biorącego udział w badaniu. Numery badań i numery uczestników przesłane wraz z eCRF należy dokładnie zweryfikować, a wszystkie informacje prywatne (w tym nazwiska uczestników) usunąć lub uczynić nieczytelnymi, aby chronić prywatność uczestników. Podczas badania wprowadzania danych do eCRF system automatycznie doda tożsamość użytkownika wprowadzającego dane o identyfikator zalogowanego użytkownika. Prowadzący dochodzenie udowadnia, że ​​zapoznał się z dokumentacją za pomocą zapisu podpisu elektronicznego i gwarantuje dokładność danych w rejestrze. Po przejrzeniu wszystkich danych w EDC i wyjaśnieniu wszelkich wątpliwości dane są blokowane i analizowane.

Zdarzenia niepożądane były monitorowane przez cały czas trwania badania, a badacz był odpowiedzialny za udokumentowanie wszystkich zdarzeń niepożądanych zaobserwowanych podczas badania. Od początku podpisania przez badanego świadomej zgody do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, wszystkie AE, niezależnie od ciężkości i związku przyczynowego z badanym lekiem, muszą być odnotowane w oryginalnych danych i odpowiedniej stronie AE w eCRF. Zgodnie z odpowiednimi przepisami ICH i China GCP (edycja 2020), podczas tego badania badacze powinni wypełnić formularz raportu SAE dostarczony przez sponsora i zgłosić sponsorowi na piśmie w ciągu 24 godzin po dowiedzeniu się o SAE lub odpowiedniej nowej obserwacji Informacja.

Wielkość próbki:

Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania był OS, a zgodnie z wynikami badania klinicznego III fazy RAINBOW-Asia dotyczącego raka żołądka, mOS dla paklitakselu w leczeniu drugiego rzutu w monoterapii raka żołądka wyniósł 7,92 miesiąca, przy założeniu, że mOS wzrósł do 10,92 miesiąca po dodaniu nimotuzumabu i podczas badania przeprowadzono analizę tymczasową. Za pomocą modułu przeżycia w oprogramowaniu PASS15 ustalono poziom testu dwustronnego α=0,05, β=0,20, zapisy na 2 lata, obserwacja 1,5 roku, odsetek rezygnacji 5%, liczebność próby jednoetapowej 354 przypadków, a wymagana wielkość próby dla każdej grupy wynosiła 177.

Zaplanuj brakujące dane:

W przypadku uczestników, którzy nie zgłosili śmierci w momencie analizy, jako datę cenzury wykorzystano ostatnią znaną datę obserwacji. W przypadku pacjentów, u których nie nastąpiła jeszcze progresja, jako datę cenzury przyjmuje się datę ostatniej oceny radiologicznej. W przypadku uczestników, którzy nie przeszli oceny guza po punkcie wyjściowym, data randomizacji została wykorzystana jako data cenzury.

Plan analizy statystycznej:

Główna analiza przeżycia całkowitego (OS) zostanie przeprowadzona, gdy wystąpi 306 zdarzeń śmiertelnych, test optymalności i dostosowanie wielkości próby ślepej zostaną przeprowadzone, gdy wystąpi 50% zdarzeń śmiertelnych.

Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania był mOS. OS to czas między datą randomizacji a zgonem z dowolnej przyczyny. Do porównania OS w grupie otrzymującej nilotuzumab z paklitakselem i placebo z paklitakselem zastosowano stratyfikowany test log-rank na obustronnym poziomie istotności 0,05. Metodę Kaplana-Meiera (KM) zastosowano do oszacowania OS w każdej leczonej grupie i wykreślono krzywą Kaplana-Meiera, aby pokazać opis różnicy przeżycia. Oceny skuteczności OS zostaną wyrażone za pomocą współczynników ryzyka (HR) oszacowanych za pomocą hierarchicznego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa i ich 95% przedziałów ufności.

Drugorzędowe punkty końcowe: PFS, ORR, DOR, DCR, PRO i bezpieczeństwo. Metodę Kaplana-Meiera (KM) zastosowano do oszacowania PFS w każdej leczonej grupie i wykreślono krzywą Kaplana-Meiera, aby pokazać opis różnic. Czynniki stratyfikacji są takie same jak w przypadku analizy OS. Szacunki skuteczności PFS zostaną wyrażone przez współczynniki ryzyka (HR) oszacowane za pomocą hierarchicznego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa i ich 95% przedziały ufności. Metodę dokładnego prawdopodobieństwa Cloppera-Pearsona zastosowano do obliczenia oszacowań ORR i DCR oraz ich 95% przedziałów ufności odpowiednio dla każdej grupy leczenia. Do obliczenia ilorazu szans i jego 95% przedziału ufności oraz p. zastosowano metodę Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH). Czynniki stratyfikacji stosowane w teście CMH są takie same jak w analizie OS. Jeśli liczba obiektywnych przypadków remisji lub kontroli choroby jest niewystarczająca do poparcia testu CMH, rozważane są testy precyzji warstwowej i obliczane są dokładne przedziały ufności dla ilorazów szans. DOR jest dostępny tylko dla uczestników z obiektywną odpowiedzią (CR/PR) do analizy opisowej TOR. Wyniki zostaną przedstawione przy użyciu metody Kaplana-Meiera dla każdej leczonej grupy w celu oszacowania mediany DOR i krzywej dystrybucji.