Nimotuzumab combinato con paclitaxel per adenocarcinoma metastatico gastrico o della giunzione esofagogastrica ricorrente (NOTABLE-307)

Disegno dello studio:

Questo studio è uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza di nimotuzumab in combinazione con paclitaxel come trattamento di seconda linea per l'adenocarcinoma metastatico gastrico o della giunzione esofagogastrica ricorrente con sovraespressione di EGFR. Si prevede che vengano arruolati 354 pazienti con adenocarcinoma metastatico gastrico o della giunzione esofagogastrica ricorrente con sovraespressione di EGFR. I pazienti saranno randomizzati (1:1) a ricevere nimotuzumab (600 mg per la prima dose, poi 400 mg, settimanalmente) più paclitaxel (80 mg/m2, nei giorni 1, 8 e 15, ogni 4 settimane come ciclo) in il gruppo sperimentale e placebo più paclitaxel (lo stesso del gruppo sperimentale) nel gruppo di controllo. Lo studio sarà randomizzato mediante randomizzazione a blocchi stratificati, i fattori di stratificazione includevano ECOG PS (0 vs. 1), immunoterapia di prima linea (sì vs. no) e stato di espressione dell'EGFR (IHC 2+ vs. 3+). Il trattamento continuerà fino alla progressione della malattia, all'intolleranza o al ritiro del paziente dalla sperimentazione e ogni paziente sarà seguito fino alla morte, alla perdita al follow-up o alla fine dello studio.

Piano di garanzia della qualità: secondo le linee guida del GCP, gli sponsor sono responsabili dell'utilizzo e del mantenimento dei sistemi di garanzia della qualità e di controllo della qualità in conformità con le corrispondenti procedure operative standard (SOP). Lo sponsor o il rappresentante dello sponsor effettua un controllo di qualità in ogni fase del trattamento dei dati per garantire l'accuratezza, la coerenza, la completezza e l'affidabilità dei dati. Inoltre, lo sponsor o il suo rappresentante, l'organismo di regolamentazione appropriato, può condurre audit e/o ispezioni del processo di ricerca. Durante gli audit e/o le ispezioni normative, i rappresentanti degli sponsor autorizzati e le autorità di regolamentazione competenti hanno accesso a tutti i documenti relativi alla ricerca.

Controlli dati:

Gli investigatori dovrebbero raccogliere i dati completi dei partecipanti come richiesto dal protocollo, registrati nel record originale. Questo studio utilizzerà un sistema di acquisizione elettronica dei dati (EDC) e il costruttore della biblioteca costruirà un database elettronico secondo il piano, imposterà la verifica logica corrispondente e il personale addetto alla gestione dei dati condurrà la verifica dei dati secondo il piano di verifica corrispondente.

Verifica dei dati di origine:

I dati della ricerca saranno inseriti nella eCRF dal ricercatore o dal personale del centro di ricerca autorizzato. Gli investigatori esaminano i dati per garantire l'accuratezza di tutti i dati inseriti nella eCRF. La eCRF sarà esaminata dall'Ispettore e valutata per completezza e coerenza, e l'Auditor confronterà la eCRF con la documentazione originale per garantire la coerenza dei dati critici. Tutti gli inserimenti, le correzioni e le modifiche dei dati saranno responsabilità del ricercatore o del suo designato, e il supervisore non avrà questa autorità. I dati nella eCRF vengono inviati al server di dati e qualsiasi modifica ai dati verrà registrata nella traccia di audit, ovvero verranno registrati il ​​motivo della modifica, il numero di conto dell'operatore, l'ora e la data della modifica. In caso di contestazione dei dati, il personale di monitoraggio, medico o di gestione dei dati emetterà la contestazione nell'EDC secondo il piano di verifica corrispondente e il personale del centro di ricerca sarà responsabile di rispondere alla domanda e condurre la verifica dei dati da più parti e angoli per garantire la qualità dei dati. Dopo che tutti i dati sono stati inseriti nell'EDC nella loro interezza, il monitor ha completato l'SDV su tutti i dati nell'EDC, l'amministratore medico e dei dati ha completato la revisione di tutti i dati nell'EDC e tutte le sfide sono state chiuse, il l'amministratore dei dati blocca i dati.

Dizionario dei dati:

I farmaci combinati e la storia medica saranno codificati utilizzando rispettivamente la tassonomia anatomica, terapeutica e chimica delle droghe (ATC 2021 e successive) e il Dizionario medico delle attività di regolamentazione (MedDRA V24.0 e successive).

Procedure operative standard:

Il consenso informato approvato dall'Independent Ethics Committee (IEC)/Institutional Review Board (IRB) deve essere ottenuto prima di eseguire qualsiasi procedura specifica per la ricerca. I soggetti potenzialmente idonei verranno sottoposti a screening entro 4 settimane prima della prima dose e, dopo lo screening di soggetti qualificati, verranno arruolati tramite un sistema di risposta web interattivo (IWRS). Gli investigatori devono raccogliere i dati completi dei partecipanti (ad es. Test di laboratorio, segni vitali, esame fisico, elettrocardiogramma, test di imaging, effetti avversi, valutazione della scala di valutazione della qualità della vita, ecc.) come richiesto dal protocollo e registrarli nella registrazione originale.

Gli sperimentatori sono tenuti a presentare una eCRF compilata per ciascun partecipante arruolato nello studio. I numeri degli studi e dei soggetti inviati con l'eCRF devono essere attentamente verificati e tutte le informazioni private (inclusi i nomi dei soggetti) devono essere rimosse o rese illeggibili per proteggere la privacy dei soggetti. Durante la ricerca dell'inserimento dei dati in eCRF, il sistema aggiungerà automaticamente l'identità dell'utente che ha effettuato l'inserimento dei dati tramite l'ID dell'utente che ha effettuato l'accesso. L'investigatore dimostra di aver esaminato il record attraverso un record di firma elettronica e garantisce l'accuratezza dei dati nel record. Dopo che tutti i dati nell'EDC sono stati esaminati e tutti i dubbi sono stati risolti, i dati vengono bloccati e analizzati.

Gli eventi avversi sono stati monitorati durante lo studio ed era responsabilità dello sperimentatore documentare tutti gli eventi avversi osservati durante lo studio. Dall'inizio della firma del consenso informato da parte del soggetto fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale, tutti gli eventi avversi, indipendentemente dalla gravità e dalla relazione causale con il farmaco sperimentale, devono essere registrati nei dati originali e nella corrispondente pagina dell'evento avverso in l'eCRF. Secondo i regolamenti pertinenti di ICH e China GCP (edizione 2020), durante questo studio, i ricercatori devono compilare il modulo di segnalazione SAE fornito dallo sponsor e riferire allo sponsor per iscritto entro 24 ore dopo aver appreso della SAE o del nuovo follow-up pertinente informazione.

Misura di prova:

L'endpoint primario di questo studio era l'OS e, secondo i risultati dello studio clinico di fase III sul cancro gastrico RAINBOW-Asia, la mOS del trattamento di seconda linea con paclitaxel come agente singolo per il cancro gastrico era di 7,92 mesi, assumendo che la mOS aumentasse a 10,92 mesi dopo l'aggiunta di nimotuzumab e durante lo studio è stata avviata un'analisi ad interim. Utilizzando il modulo di sopravvivenza nel software PASS15, il livello del test bilaterale è stato impostato α=0,05, β=0,20, arruolato per 2 anni, seguito per 1,5 anni, il tasso di abbandono è stato del 5%, la dimensione del campione a stadio singolo è stata 354 casi e la dimensione del campione richiesta per ciascun gruppo era 177.

Piano per i dati mancanti:

Per i partecipanti che non avevano segnalato la morte al momento dell'analisi, l'ultima data di follow-up sopravvissuta nota è stata utilizzata come data di censura. Per i soggetti che non sono ancora progrediti, come data di censura viene utilizzata la data dell'ultima valutazione radiografica. Per i partecipanti che non erano stati sottoposti a valutazione del tumore dopo il basale, la data di randomizzazione è stata utilizzata come data di censura.

Piano di analisi statistica:

L'analisi principale della sopravvivenza globale (OS) verrà eseguita quando si verificano 306 eventi di morte, il test di ottimalità e l'aggiustamento cieco della dimensione del campione verranno eseguiti quando si verifica il 50% degli eventi di morte.

L'endpoint primario di questo studio era la mOS. L'OS è il tempo che intercorre tra la data di randomizzazione e la morte per qualsiasi causa. È stato utilizzato un log-rank test stratificato per confrontare l'OS nel gruppo nilotuzumab più paclitaxel e placebo più paclitaxel a un livello di significatività bilaterale di 0,05. Il metodo Kaplan-Meier (KM) è stato utilizzato per stimare l'OS di ciascun gruppo di trattamento e la curva di Kaplan-Meier è stata tracciata per mostrare la descrizione della differenza di sopravvivenza. Le stime di efficacia dell'OS saranno espresse dai rapporti di rischio (HR) stimati dal modello gerarchico dei rischi proporzionali di Cox e dai loro intervalli di confidenza al 95%.

Endpoint secondari: PFS, ORR, DOR, DCR, PRO e sicurezza. Il metodo Kaplan-Meier (KM) è stato utilizzato per stimare la PFS di ciascun gruppo di trattamento e la curva di Kaplan-Meier è stata tracciata per mostrare la descrizione della differenza. I fattori di stratificazione sono gli stessi dell'analisi OS. Le stime di efficacia della PFS saranno espresse dai rapporti di rischio (HR) stimati dal modello gerarchico dei rischi proporzionali di Cox e dai loro intervalli di confidenza al 95%. Il metodo della probabilità esatta di Clopper-Pearson è stato utilizzato per calcolare rispettivamente le stime di ORR e DCR e i relativi intervalli di confidenza al 95% per ciascun gruppo di trattamento. Il metodo Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) è stato utilizzato per calcolare l'odds ratio e il suo intervallo di confidenza al 95% e p. I fattori di stratificazione utilizzati nel test CMH sono gli stessi dell'analisi OS. Se il numero di remissioni obiettive o di casi di controllo della malattia è insufficiente per supportare il test CMH, viene considerato il test di precisione stratificato e vengono calcolati intervalli di confidenza precisi per gli odds ratio. DOR è disponibile solo per i partecipanti con risposta obiettiva (CR/PR) per l'analisi descrittiva di TOR. I risultati verranno mostrati utilizzando il metodo Kaplan-Meier per ciascun gruppo di trattamento per stimare il DOR mediano e la curva di distribuzione.