Nimotuzumab kombinert med paklitaksel for tilbakevendende metastatisk gastrisk eller esophagogastrisk adenokarsinom (NOTABLE-307)

Studere design:

Denne studien er en prospektiv, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie designet for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til nimotuzumab kombinert med paklitaksel som andrelinjebehandling for tilbakevendende metastatisk gastrisk eller esophagogastrisk adenokarsinom med EGFR-overekspresjon. 354 pasienter med tilbakevendende metastatisk gastrisk eller esophagogastric junction adenokarsinom med EGFR-overekspresjon forventes å bli registrert. Pasienter vil bli randomisert (1:1) til å få nimotuzumab (600 mg for første dose, deretter 400 mg, ukentlig) pluss paklitaksel (80 mg/m2, på dag 1, 8 og 15, hver 4. uke som en syklus) i forsøksgruppen og placebo pluss paklitaksel (samme som forsøksgruppen) i kontrollgruppen. Studien vil bli randomisert ved stratifisert blokk-randomisering, stratifiseringsfaktorer inkluderte ECOG PS (0 vs. 1), førstelinje immunterapi (ja vs. nei), og EGFR-ekspresjonsstatus (IHC 2+ vs. 3+). Behandlingen vil fortsette til sykdomsprogresjon, intoleranse eller pasienten trekker seg fra studien, og hver pasient vil bli fulgt opp til død, tap for oppfølging eller slutten av studien.

Kvalitetssikringsplan: I henhold til GCPs retningslinjer er sponsorer ansvarlige for å bruke og vedlikeholde kvalitetssikrings- og kvalitetskontrollsystemer i samsvar med de tilsvarende standard operasjonsprosedyrer (SOPs). Sponsoren eller sponsors representant skal foreta kvalitetskontroll i alle trinn av databehandlingen for å sikre nøyaktigheten, konsistensen, fullstendigheten og påliteligheten til dataene. I tillegg kan sponsoren eller dens representant, det aktuelle reguleringsorganet, gjennomføre revisjoner og/eller inspeksjoner av forskningsprosessen. Under revisjoner og/eller regulatoriske inspeksjoner har autoriserte sponsorrepresentanter og relevante reguleringsmyndigheter tilgang til alle forskningsrelaterte dokumenter.

Datasjekker:

Etterforskere bør samle inn fullstendige deltakerdata som kreves av protokollen, registrert i den originale posten. Denne studien vil bruke et elektronisk datainnsamlingssystem (EDC), og bibliotekbyggeren vil bygge en elektronisk database i henhold til planen, sette opp den tilsvarende logiske verifiseringen, og databehandlingspersonell vil utføre dataverifisering i henhold til den tilsvarende verifiseringsplanen.

Bekreftelse av kildedata:

Forskningsdataene vil bli lagt inn i eCRF av forskeren eller autorisert forskningssenterpersonell. Etterforskere gjennomgår dataene for å sikre nøyaktigheten av alle data som er lagt inn i eCRF. eCRF vil bli gjennomgått av inspektøren og vurdert for fullstendighet og konsistens, og revisor vil sammenligne eCRF med den originale dokumentasjonen for å sikre konsistens i kritiske data. All datainntasting, retting og modifikasjon vil være forskerens eller dens utpekte ansvar, og veilederen vil ikke ha denne myndigheten. Dataene i eCRF sendes til dataserveren, og eventuelle endringer i dataene vil bli registrert i revisjonssporet, det vil si årsaken til endringen, operatørkontonummeret, endringstidspunktet og datoen vil bli registrert. Hvis det er en datautfordring, vil monitoren, medisinsk personell eller databehandlingspersonell utstede utfordringen i EDC i henhold til den tilsvarende verifiseringsplanen, og forskningssenterpersonalet vil være ansvarlig for å svare på spørsmålet, og gjennomføre dataverifisering fra flere parter og vinkler for å sikre datakvalitet. Etter at alle data er lagt inn i EDC i sin helhet, har monitoren fullført SDV på alle data i EDC, medisinsk og dataadministrator har fullført gjennomgangen av alle data i EDC, og alle utfordringer er lukket, dataadministrator fryser dataene.

Dataordbok:

Den kombinerte medisinen og sykehistorien vil bli kodet ved hjelp av henholdsvis Anatomical, Therapeutic and Chemical Taxonomy of Drugs (ATC 2021 og høyere) og Regulatory Activities Medical Dictionary (MedDRA V24.0 og nyere).

Standard operasjonsprosedyrer:

Informert samtykke godkjent av Independent Ethics Committee (IEC)/Institutional Review Board (IRB) må innhentes før noen forskningsspesifikke prosedyrer utføres. Potensielt kvalifiserte forsøkspersoner vil bli screenet innen 4 uker før den første dosen, og etter kvalifisert individscreening vil de bli registrert gjennom et interaktivt webresponssystem (IWRS). Etterforskere bør samle inn fullstendige deltakerdata (f.eks. laboratorietester, vitale tegn, fysiske undersøkelser, elektrokardiogram, avbildningstester, uønskede effekter, evaluering av livskvalitetsvurderingsskalaen osv.) som kreves av protokollen og registrere dem i den opprinnelige journalen.

Undersøkere er pålagt å sende inn en utfylt eCRF for hver deltaker som er registrert i studien. Studienumre og emnenumre som sendes inn med eCRF bør verifiseres nøye og all privat informasjon (inkludert emnenavn) fjernes eller gjøres uleselig for å beskytte individets personvern. Når du undersøker dataregistrering i eCRF, vil systemet automatisk legge til identiteten til dataregistreringsbrukeren med ID-en til påloggingsbrukeren. Etterforskeren beviser at den har gjennomgått journalen gjennom en elektronisk signaturpost og garanterer nøyaktigheten til dataene i journalen. Etter at alle data i EDC er gjennomgått og all tvil er lukket, blir dataene låst og analysert.

Bivirkninger ble overvåket gjennom hele studien, og det var etterforskerens ansvar å dokumentere alle bivirkninger observert under studien. Fra begynnelsen av forsøkspersonens signering av informert samtykke til 30 dager etter siste dose av undersøkelseslegemidlet, må alle bivirkninger, uavhengig av alvorlighetsgrad og årsakssammenheng med undersøkelsesstoffet, registreres i originaldataene og den tilsvarende AE-siden i eCRF. I henhold til de relevante forskriftene til ICH og China GCP (2020-utgaven), under denne studien, bør etterforskere fylle ut SAE-rapportskjemaet gitt av sponsoren og rapportere til sponsoren skriftlig innen 24 timer etter at de har fått vite om SAE eller relevant ny oppfølging. informasjon.

Eksempelstørrelse:

Det primære endepunktet for denne studien var OS, og i henhold til resultatene fra den kliniske fase III-studien for magekreft i RAINBOW-Asia, var mOS for paklitaksel enkeltmiddel andrelinjebehandling for magekreft 7,92 måneder, forutsatt at mOS økte til 10,92 måneder etter tilsetning av nimotuzumab, og det ble satt opp en interimsanalyse under forsøket. Ved å bruke overlevelsesmodulen i PASS15-programvaren ble det tosidige testnivået satt til α=0,05, β=0,20, registrert i 2 år, fulgt opp i 1,5 år, frafallet var 5 %, enkelttrinns prøvestørrelse var 354 tilfeller, og den nødvendige utvalgsstørrelsen for hver gruppe var 177.

Plan for manglende data:

For deltakere som ikke hadde rapportert død på analysetidspunktet, ble siste kjente overlevende oppfølgingsdato brukt som sensurdato. For forsøkspersoner som ennå ikke har kommet videre, brukes datoen for siste radiografiske evaluering som dato for sensurering. For deltakere som ikke hadde gjennomgått tumorvurdering etter baseline, ble randomiseringsdatoen brukt som dato for sensur.

Statistisk analyseplan:

Hovedanalysen for total overlevelse (OS) vil bli utført når 306 dødsfall inntreffer, optimalitetstest og blindprøvestørrelsesjustering vil bli utført når 50 % av dødsfallene inntreffer.

Det primære endepunktet for denne studien var mOS. OS er tiden mellom datoen for randomisering og død uansett årsak. En stratifisert log-rank test ble brukt for å sammenligne OS i gruppen nilotuzumab pluss paklitaksel og placebo pluss paklitaksel ved et bilateralt signifikansnivå på 0,05. Kaplan-Meier (KM)-metoden ble brukt til å estimere OS for hver behandlingsgruppe, og Kaplan-Meier-kurven ble plottet for å vise beskrivelsen av overlevelsesforskjellen. Effektestimater for OS vil bli uttrykt ved risikoforhold (HR) estimert av den hierarkiske Cox proporsjonale faremodellen og deres 95 % konfidensintervaller.

Sekundære endepunkter: PFS, ORR, DOR, DCR，PRO og sikkerhet. Kaplan-Meier (KM)-metoden ble brukt til å estimere PFS for hver behandlingsgruppe, og Kaplan-Meier-kurven ble plottet for å vise forskjellsbeskrivelsen. Stratifiseringsfaktorene er de samme som for OS-analyse. Effektestimater av PFS vil bli uttrykt ved risikoforhold (HR) estimert av den hierarkiske Cox proporsjonale faremodellen og deres 95 % konfidensintervaller. Clopper-Pearsons eksakte sannsynlighetsmetode ble brukt til å beregne henholdsvis ORR- og DCR-estimatene og deres 95 % konfidensintervaller for hver behandlingsgruppe. Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-metoden ble brukt til å beregne oddsforholdet og dets 95 % konfidensintervall og s. Stratifiseringsfaktorene brukt i CMH-testen er de samme som i OS-analysen. Hvis antallet objektive remisjons- eller sykdomskontrolltilfeller ikke er tilstrekkelig til å støtte CMH-testen, vurderes stratifisert presisjonstesting og nøyaktige konfidensintervaller for oddsratioer beregnes. DOR er kun tilgjengelig for deltakere med objektiv respons (CR/PR) for beskrivende analyse av TOR. Resultatene vil bli vist ved å bruke Kaplan-Meier-metoden for hver behandlingsgruppe for å estimere median DOR og distribusjonskurven.