Nimotuzumab combinado con paclitaxel para el adenocarcinoma de la unión gástrica o esofagogástrica metastásico recurrente (NOTABLE-307)

Diseño del estudio:

Este estudio es un ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de nimotuzumab combinado con paclitaxel como tratamiento de segunda línea para el adenocarcinoma gástrico o de la unión esofagogástrica metastásico recurrente con sobreexpresión de EGFR. Se espera que se inscriban 354 pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión esofagogástrica metastásico recurrente con sobreexpresión de EGFR. Los pacientes serán aleatorizados (1:1) para recibir nimotuzumab (600 mg para la primera dosis, luego 400 mg, semanalmente) más paclitaxel (80 mg/m2, los días 1, 8 y 15, cada 4 semanas como un ciclo) en el grupo experimental y placebo más paclitaxel (igual que el grupo experimental) en el grupo control. El estudio se aleatorizará mediante aleatorización en bloques estratificados, los factores de estratificación incluyeron ECOG PS (0 frente a 1), inmunoterapia de primera línea (sí frente a no) y estado de expresión de EGFR (IHC 2+ frente a 3+). El tratamiento continuará hasta la progresión de la enfermedad, la intolerancia o el retiro del paciente del ensayo, y se realizará un seguimiento de cada paciente hasta la muerte, la pérdida del seguimiento o el final del estudio.

Plan de garantía de calidad： De acuerdo con las pautas de GCP, los patrocinadores son responsables de usar y mantener los sistemas de garantía y control de calidad de acuerdo con los procedimientos operativos estándar (SOP) correspondientes. El patrocinador o el representante del patrocinador llevará a cabo un control de calidad en cada etapa del procesamiento de datos para garantizar la precisión, consistencia, integridad y confiabilidad de los datos. Además, el patrocinador o su representante, el organismo regulador correspondiente, podrá realizar auditorías y/o inspecciones del proceso de investigación. Durante las auditorías y/o inspecciones reglamentarias, los representantes autorizados del patrocinador y las autoridades reguladoras pertinentes tienen acceso a todos los documentos relacionados con la investigación.

Comprobaciones de datos:

Los investigadores deben recopilar los datos completos de los participantes según lo requiera el protocolo, registrados en el registro original. Este estudio utilizará un sistema de adquisición de datos electrónicos (EDC), y el constructor de la biblioteca construirá una base de datos electrónica de acuerdo con el plan, configurará la verificación lógica correspondiente y el personal de gestión de datos realizará la verificación de datos de acuerdo con el plan de verificación correspondiente.

Verificación de datos de origen:

Los datos de la investigación serán ingresados ​​en el eCRF por el investigador o personal autorizado del centro de investigación. Los investigadores revisan los datos para garantizar la precisión de todos los datos ingresados ​​en el eCRF. El eCRF será revisado por el Inspector y evaluado por su integridad y consistencia, y el Auditor comparará el eCRF con la documentación original para garantizar la consistencia de los datos críticos. Toda entrada, corrección y modificación de datos será responsabilidad del investigador o su designado, y el supervisor no tendrá esta autoridad. Los datos en el eCRF se envían al servidor de datos y cualquier cambio en los datos se registrará en la pista de auditoría, es decir, se registrará el motivo del cambio, el número de cuenta del operador, la hora y la fecha de la modificación. Si hay un desafío de datos, el monitor, el personal médico o de gestión de datos emitirá el desafío en el EDC de acuerdo con el plan de verificación correspondiente, y el personal del centro de investigación será responsable de responder la pregunta y realizar la verificación de datos de múltiples partes y ángulos para garantizar la calidad de los datos. Después de que todos los datos se hayan ingresado en el EDC en su totalidad, el monitor haya completado el SDV en todos los datos del EDC, el administrador médico y de datos haya completado la revisión de todos los datos en el EDC y se hayan cerrado todos los desafíos, el el administrador de datos congela los datos.

Diccionario de datos:

La medicación combinada y el historial médico se codificarán utilizando la taxonomía anatómica, terapéutica y química de medicamentos (ATC 2021 y superior) y el Diccionario médico de actividades reglamentarias (MedDRA V24.0 y superior), respectivamente.

Estándar de Procedimientos Operativos:

Se debe obtener el consentimiento informado aprobado por el Comité de Ética Independiente (IEC)/Junta de Revisión Institucional (IRB) antes de llevar a cabo cualquier procedimiento específico de investigación. Los sujetos potencialmente elegibles serán examinados dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis y, después de la selección de sujetos calificados, se inscribirán a través de un sistema de respuesta web interactivo (IWRS). Los investigadores deben recopilar datos completos de los participantes (por ejemplo, pruebas de laboratorio, signos vitales, examen físico, electrocardiograma, pruebas de imagen, efectos adversos, evaluación de la escala de evaluación de la calidad de vida, etc.) según lo requiera el protocolo y registrarlos en el registro original.

Los investigadores deben enviar un eCRF completo para cada participante inscrito en el estudio. Los números de estudio y los números de sujetos enviados con el eCRF deben verificarse cuidadosamente y toda la información privada (incluidos los nombres de los sujetos) debe eliminarse o volverse ilegible para proteger la privacidad de los sujetos. Al investigar la entrada de datos en eCRF, el sistema agregará automáticamente la identidad del usuario de entrada de datos por la ID del usuario de inicio de sesión. El investigador prueba que ha revisado el registro a través de un registro de firma electrónica y garantiza la exactitud de los datos en el registro. Una vez que se revisan todos los datos en el EDC y se han cerrado todas las dudas, los datos se bloquean y analizan.

Los eventos adversos fueron monitoreados a lo largo del estudio y fue responsabilidad del investigador documentar todos los AA observados durante el estudio. Desde el comienzo de la firma del consentimiento informado por parte del sujeto hasta 30 días después de la última dosis del fármaco en investigación, todos los EA, independientemente de la gravedad y la relación causal con el fármaco en investigación, deben registrarse en los datos originales y en la página de EA correspondiente en el eCRF. De acuerdo con las regulaciones relevantes de ICH y China GCP (edición 2020), durante este estudio, los investigadores deben completar el formulario de informe SAE proporcionado por el patrocinador e informar al patrocinador por escrito dentro de las 24 horas posteriores al conocimiento de SAE o nuevo seguimiento relevante. información.

Tamaño de la muestra:

El criterio principal de valoración de este estudio fue la SG y, según los resultados del estudio clínico de fase III de cáncer gástrico RAINBOW-Asia, la mOS del tratamiento de segunda línea con paclitaxel como agente único para el cáncer gástrico fue de 7,92 meses, suponiendo que la mOS aumentara a 10,92 meses después de la adición de nimotuzumab, y se estableció un análisis intermedio durante el ensayo. Utilizando el módulo de supervivencia en el software PASS15, se estableció el nivel de prueba bilateral α=0,05, β=0,20, inscrito durante 2 años, seguido durante 1,5 años, la tasa de abandono fue del 5 %, el tamaño de la muestra de etapa única fue 354 casos, y el tamaño de muestra requerido para cada grupo fue de 177.

Plan para datos faltantes:

Para los participantes que no habían informado la muerte en el momento del análisis, se utilizó la última fecha de seguimiento superviviente conocida como fecha de censura. Para sujetos que aún no han progresado, la fecha de la última evaluación radiográfica se utiliza como fecha de censura. Para los participantes que no se habían sometido a una evaluación del tumor después del inicio, se utilizó la fecha de asignación al azar como fecha de censura.

Plan de análisis estadístico:

El análisis principal de supervivencia global (SG) se realizará cuando ocurran 306 eventos de muerte, la prueba de optimización y el ajuste ciego del tamaño de la muestra se realizarán cuando ocurra el 50 % de los eventos de muerte.

El criterio principal de valoración de este estudio fue mOS. OS es el tiempo entre la fecha de aleatorización y la muerte por cualquier causa. Se utilizó una prueba de rango logarítmico estratificada para comparar la SG en el grupo de nilotuzumab más paclitaxel y placebo más paclitaxel a un nivel de significación bilateral de 0,05. Se utilizó el método de Kaplan-Meier (KM) para estimar la SG de cada grupo de tratamiento y se trazó la curva de Kaplan-Meier para mostrar la descripción de la diferencia de supervivencia. Las estimaciones de eficacia de la SG se expresarán mediante cocientes de riesgo (HR) estimados mediante el modelo jerárquico de riesgos proporcionales de Cox y sus intervalos de confianza del 95 %.

Criterios de valoración secundarios: PFS, ORR, DOR, DCR, PRO y seguridad. Se utilizó el método de Kaplan-Meier (KM) para estimar la SLP de cada grupo de tratamiento y se trazó la curva de Kaplan-Meier para mostrar la descripción de la diferencia. Los factores de estratificación son los mismos que para el análisis OS. Las estimaciones de eficacia de la SLP se expresarán mediante cocientes de riesgos (HR) estimados mediante el modelo jerárquico de riesgos proporcionales de Cox y sus intervalos de confianza del 95 %. Se utilizó el método de probabilidad exacta de Clopper-Pearson para calcular las estimaciones de ORR y DCR y sus intervalos de confianza del 95 % para cada grupo de tratamiento, respectivamente. Se utilizó el método de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) para calcular el odds ratio y su intervalo de confianza al 95% y p. Los factores de estratificación utilizados en la prueba CMH son los mismos que en el análisis OS. Si el número de casos de control de la enfermedad o remisión objetiva es insuficiente para respaldar la prueba CMH, se considera la prueba de precisión estratificada y se calculan los intervalos de confianza precisos para las razones de probabilidades. DOR solo está disponible para participantes con respuesta objetiva (CR/PR) para el análisis descriptivo de TOR. Los resultados se mostrarán utilizando el método de Kaplan-Meier para cada grupo de tratamiento para estimar la mediana de DOR y la curva de distribución.