Nimotutsumabi yhdistettynä paklitakselin kanssa toistuvaan metastaattiseen maha- tai esophagogastriseen risteyksen adenokarsinoomaan (NOTABLE-307)

Opintojen suunnittelu:

Tämä tutkimus on prospektiivinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida nimotutsumabin tehoa ja turvallisuutta yhdessä paklitakselin kanssa toisen linjan hoitona toistuvan metastaattisen mahalaukun tai ruokatorven risteyksen adenokarsinooman, jossa on EGFR:n yli-ilmentymistä. Mukaan otetaan 354 potilasta, joilla on uusiutuva metastaattinen mahalaukun tai ruokatorven risteyksen adenokarsinooma ja EGFR-yli-ilmentyminen. Potilaat satunnaistetaan (1:1) saamaan nimotutsumabia (600 mg ensimmäinen annos, sitten 400 mg viikoittain) ja paklitakselia (80 mg/m2, päivinä 1, 8 ja 15, 4 viikon välein syklinä) koeryhmä ja lumelääke plus paklitakseli (sama kuin koeryhmä) kontrolliryhmässä. Tutkimus satunnaistetaan ositetun lohkosatunnaistuksen avulla, kerrostustekijöihin sisältyivät ECOG PS (0 vs. 1), ensimmäisen linjan immunoterapia (kyllä ​​vs. ei) ja EGFR-ilmentymistila (IHC 2+ vs. 3+). Hoitoa jatketaan, kunnes sairaus etenee, intoleranssi tai potilas vetäytyy tutkimuksesta, ja jokaista potilasta seurataan kuolemaan, seurannan lopettamiseen tai tutkimuksen loppuun asti.

Laadunvarmistussuunnitelma: GCP:n ohjeiden mukaan sponsorit ovat vastuussa laadunvarmistus- ja laadunvalvontajärjestelmien käytöstä ja ylläpidosta vastaavien standarditoimintamenettelyjen (SOP) mukaisesti. Toimeksiantajan tai toimeksiantajan edustajan on suoritettava laadunvalvonta jokaisessa tietojenkäsittelyn vaiheessa varmistaakseen tietojen oikeellisuuden, johdonmukaisuuden, täydellisyyden ja luotettavuuden. Lisäksi toimeksiantaja tai sen edustaja, asianmukainen sääntelyelin, voi suorittaa tutkimusprosessin auditointeja ja/tai tarkastuksia. Auditointien ja/tai viranomaistarkastusten aikana valtuutetuilla sponsorien edustajilla ja asiaankuuluvilla sääntelyviranomaisilla on pääsy kaikkiin tutkimukseen liittyviin asiakirjoihin.

Tietojen tarkistukset:

Tutkijoiden tulee kerätä täydelliset osallistujatiedot pöytäkirjan edellyttämällä tavalla, kirjattuina alkuperäiseen tietueeseen. Tässä tutkimuksessa käytetään sähköistä tiedonkeruujärjestelmää (EDC) ja kirjaston rakentaja rakentaa suunnitelman mukaisesti sähköisen tietokannan, perustaa vastaavan logiikkavarmennuksen ja tietohallintohenkilöstö suorittaa tietojen varmentamisen vastaavan todentamissuunnitelman mukaisesti.

Lähdetietojen vahvistus:

Tutkija tai tutkimuskeskuksen valtuutettu henkilökunta syöttää tutkimustiedot eCRF:ään. Tutkijat tarkistavat tiedot varmistaakseen kaikkien eCRF:ään syötettyjen tietojen oikeellisuuden. Tarkastaja tarkistaa eCRF:n ja arvioi sen täydellisyyden ja johdonmukaisuuden osalta. Tarkastaja vertaa eCRF:ää alkuperäiseen dokumentaatioon kriittisten tietojen johdonmukaisuuden varmistamiseksi. Kaikki tietojen syöttäminen, korjaaminen ja muuttaminen on tutkijan tai tämän nimeämän vastuulla, eikä ohjaajalla ole tätä oikeutta. eCRF:n tiedot toimitetaan tietopalvelimelle ja tiedoissa tapahtuvat muutokset kirjataan auditointirataan, eli muutoksen syy, operaattorin tilinumero, muokkausaika ja päivämäärä tallennetaan. Tietohaasteen sattuessa valvoja, lääkintä- tai tiedonhallintahenkilöstö antaa haasteen EDC:ssä vastaavan varmennussuunnitelman mukaisesti ja tutkimuskeskuksen henkilökunta vastaa kysymykseen sekä suorittaa tietojen varmentamisen useilta tahoilta ja kulmat tietojen laadun varmistamiseksi. Kun kaikki tiedot on syötetty EDC:hen kokonaisuudessaan, monitori on suorittanut SDV:n kaikista EDC:ssä olevista tiedoista, lääketieteellinen ja tietojen ylläpitäjä on suorittanut kaikkien EDC:n tietojen tarkastelun ja kaikki haasteet on suljettu, tietojen ylläpitäjä jäädyttää tiedot.

Datasanakirja:

Yhdistetty lääkitys ja sairaushistoria koodataan käyttämällä huumeiden anatomista, terapeuttista ja kemiallista taksonomiaa (ATC 2021 ja uudemmat) ja Regulatory Activities Medical Dictionary -sanakirjaa (MedDRA V24.0 ja uudemmat).

Vakiotoimintamenettelyt:

Riippumattoman eettisen komitean (IEC)/Institutional Review Boardin (IRB) hyväksymä tietoinen suostumus on hankittava ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden suorittamista. Mahdollisesti kelvolliset koehenkilöt seulotaan 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta, ja pätevien koehenkilöiden seulonnan jälkeen heidät rekisteröidään interaktiivisen verkkovastausjärjestelmän (IWRS) kautta. Tutkijoiden tulee kerätä täydelliset osallistujien tiedot (esim. laboratoriotutkimukset, elintoiminnot, fyysinen tutkimus, elektrokardiogrammi, kuvantamistestit, haittavaikutukset, elämänlaadun arviointiasteikon arviointi jne.) protokollan edellyttämällä tavalla ja kirjattava ne alkuperäiseen tietueeseen.

Tutkijoiden on toimitettava täytetty eCRF jokaisesta tutkimukseen osallistuvasta osallistujasta. eCRF:n mukana toimitetut tutkimusnumerot ja aihenumerot tulee tarkistaa huolellisesti ja kaikki yksityiset tiedot (mukaan lukien aiheiden nimet) poistaa tai tehdä lukukelvottomaksi tutkittavien yksityisyyden suojaamiseksi. Tutkiessaan tietojen syöttämistä eCRF:ään järjestelmä lisää automaattisesti tietojen syöttäjän identiteetin kirjautuneen käyttäjän tunnuksella. Tutkija todistaa tarkastaneensa tietueen sähköisen allekirjoituksen tietueen avulla ja takaa tietueen tietojen oikeellisuuden. Kun kaikki EDC:n tiedot on tarkistettu ja kaikki epäilykset on poistettu, tiedot lukitaan ja analysoidaan.

Haittavaikutuksia seurattiin koko tutkimuksen ajan, ja tutkijan vastuulla oli dokumentoida kaikki tutkimuksen aikana havaitut haittavaikutukset. Tutkittavan tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen alusta 30 päivään tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen kaikki haittavaikutukset, riippumatta niiden vakavuudesta ja syy-yhteydestä tutkimuslääkkeeseen, on kirjattava alkuperäisiin tietoihin ja vastaavalle AE-sivulle eCRF. ICH:n ja Kiinan GCP:n (2020 painos) asiaankuuluvien määräysten mukaisesti tutkijoiden tulee tämän tutkimuksen aikana täyttää sponsorin toimittama SAE-raporttilomake ja raportoida sponsorille kirjallisesti 24 tunnin kuluessa SAE:n tai asiaankuuluvan uuden seurannan jälkeen. tiedot.

Otoskoko:

Tämän tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli OS, ja RAINBOW-Asia mahasyövän vaiheen III kliinisen tutkimuksen tulosten mukaan paklitakselin toisen linjan mahasyövän hoidon mOS oli 7,92 kuukautta olettaen, että mOS nousi 10,92 kuukautta nimotutsumabin lisäämisen jälkeen, ja välianalyysi tehtiin tutkimuksen aikana. PASS15-ohjelmiston selviytymismoduulia käyttämällä asetettiin kaksipuolinen testitaso α=0,05, β=0,20, ilmoittautuminen 2 vuodeksi, seuranta 1,5 vuotta, keskeyttämisprosentti oli 5 %, yksivaiheinen otoskoko oli 354 tapausta ja vaadittu otoskoko jokaiselle ryhmälle oli 177.

Suunnitelma puuttuvien tietojen varalle:

Niiden osallistujien osalta, jotka eivät olleet ilmoittaneet kuolemasta analyysin aikaan, sensurointipäivänä käytettiin viimeistä tunnettua elossa olevaa seurantapäivää. Niiden koehenkilöiden osalta, jotka eivät ole vielä edenneet, sensurointipäivänä käytetään viimeisen röntgenarvioinnin päivämäärää. Osallistujille, joille ei ollut tehty kasvainarviointia lähtötilanteen jälkeen, satunnaistamisen päivämäärää käytettiin sensurointipäivänä.

Tilastollinen analyysisuunnitelma:

Pääasiallinen kokonaiseloonjäämisanalyysi (OS) suoritetaan, kun tapahtuu 306 kuolemantapausta, optimiteettitesti ja sokkonäytteen koon säätö suoritetaan, kun 50 % kuolemantapauksista tapahtuu.

Tämän tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli mOS. Käyttöjärjestelmä on aika satunnaistamisen päivämäärän ja mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman välillä. Ositettua log-rank-testiä käytettiin OS:n vertaamiseen nilotutsumabi- ja paklitakseli- ja lume- ja paklitakseli-ryhmän kahdenvälisellä merkitsevyystasolla 0,05. Kaplan-Meier-menetelmää (KM) käytettiin arvioimaan kunkin hoitoryhmän OS, ja Kaplan-Meier-käyrä piirrettiin osoittamaan eloonjäämiserojen kuvaus. Käyttöjärjestelmän tehokkuusarviot ilmaistaan ​​riskisuhteilla (HR), jotka on arvioitu hierarkkisella Coxin suhteellisella riskimallilla ja niiden 95 %:n luottamusvälillä.

Toissijaiset päätepisteet: PFS, ORR, DOR, DCR, PRO ja turvallisuus. Kaplan-Meier-menetelmää (KM) käytettiin arvioimaan kunkin hoitoryhmän PFS, ja Kaplan-Meier-käyrä piirrettiin eron kuvauksen näyttämiseksi. Kerrostustekijät ovat samat kuin käyttöjärjestelmän analyysissä. PFS:n tehokkuusarviot ilmaistaan ​​riskisuhteilla (HR), jotka on arvioitu hierarkkisella Coxin suhteellisella riskimallilla ja niiden 95 %:n luottamusvälillä. Clopper-Pearsonin tarkkaa todennäköisyysmenetelmää käytettiin laskemaan ORR- ja DCR-estimaatit ja niiden 95 %:n luottamusvälit kullekin hoitoryhmälle, vastaavasti. Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) -menetelmää käytettiin laskemaan todennäköisyyssuhde ja sen 95 % luottamusväli ja p. CMH-testissä käytetyt kerrostuskertoimet ovat samat kuin OS-analyysissä. Jos objektiivisten remissio- tai taudinhallintatapausten määrä ei riitä tukemaan CMH-testiä, ositettua tarkkuustestausta harkitaan ja todennäköisyyssuhteiden tarkat luottamusvälit lasketaan. DOR on käytettävissä vain niille osallistujille, joilla on objektiivinen vastaus (CR/PR) TOR:n kuvaavaa analyysiä varten. Tulokset esitetään käyttäen Kaplan-Meier-menetelmää kullekin hoitoryhmälle DOR-mediaanin ja jakautumiskäyrän arvioimiseksi.