Nimotuzumab gecombineerd met paclitaxel voor recidiverend gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of de slokdarm-gastrische overgang (NOTABLE-307)

Studie opzet:

Deze studie is een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie die is opgezet om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van nimotuzumab in combinatie met paclitaxel als tweedelijnsbehandeling voor recidiverend gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of de slokdarm-maagverbinding met overexpressie van EGFR. Verwacht wordt dat 354 patiënten met recidiverend gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of de slokdarm-maagovergang met overexpressie van EGFR zullen worden opgenomen. Patiënten zullen worden gerandomiseerd (1:1) om nimotuzumab te krijgen (600 mg voor de eerste dosis, daarna 400 mg, wekelijks) plus paclitaxel (80 mg/m2, op dag 1, 8 en 15, elke 4 weken als een cyclus) in de experimentele groep en placebo plus paclitaxel (hetzelfde als de experimentele groep) in de controlegroep. De studie zal worden gerandomiseerd door gestratificeerde blokrandomisatie, stratificatiefactoren omvatten ECOG PS (0 vs. 1), eerstelijns immunotherapie (ja vs. nee) en EGFR-expressiestatus (IHC 2+ vs. 3+). De behandeling zal worden voortgezet tot ziekteprogressie, intolerantie of terugtrekking van de patiënt uit het onderzoek, en elke patiënt zal worden gevolgd tot overlijden, verlies voor follow-up of het einde van de studie.

Kwaliteitsborgingsplan: volgens de GCP-richtlijnen zijn sponsors verantwoordelijk voor het gebruik en onderhoud van kwaliteitsborgings- en kwaliteitscontrolesystemen in overeenstemming met de bijbehorende standaardwerkprocedures (SOP's). De sponsor of de vertegenwoordiger van de sponsor voert kwaliteitscontroles uit in elke fase van de gegevensverwerking om de juistheid, consistentie, volledigheid en betrouwbaarheid van de gegevens te waarborgen. Bovendien kan de sponsor of zijn vertegenwoordiger, de bevoegde regelgevende instantie, audits en/of inspecties van het onderzoeksproces uitvoeren. Tijdens audits en/of regelgevende inspecties hebben gemachtigde sponsorvertegenwoordigers en relevante regelgevende instanties toegang tot alle onderzoeksgerelateerde documenten.

Gegevenscontroles:

Onderzoekers moeten volledige deelnemersgegevens verzamelen zoals vereist door het protocol, vastgelegd in het originele dossier. Deze studie zal een elektronisch data-acquisitiesysteem (EDC) gebruiken en de bibliotheekbouwer zal een elektronische database bouwen volgens het plan, de bijbehorende logische verificatie opzetten en het gegevensbeheerpersoneel zal de gegevensverificatie uitvoeren volgens het bijbehorende verificatieplan.

Verificatie van brongegevens:

De onderzoeksgegevens worden door de onderzoeker of geautoriseerde medewerkers van het onderzoekscentrum in het eCRF ingevoerd. Onderzoekers beoordelen de gegevens om de juistheid van alle gegevens die in de eCRF zijn ingevoerd te waarborgen. De eCRF wordt beoordeeld door de inspecteur en beoordeeld op volledigheid en consistentie, en de auditor zal de eCRF vergelijken met de originele documentatie om de consistentie van kritieke gegevens te waarborgen. Alle invoer, correctie en wijziging van gegevens is de verantwoordelijkheid van de onderzoeker of zijn vertegenwoordiger, en de supervisor heeft deze bevoegdheid niet. De gegevens in de eCRF worden ingediend bij de gegevensserver en eventuele wijzigingen in de gegevens worden vastgelegd in de audittrack, dat wil zeggen de reden voor de wijziging, het accountnummer van de operator, de wijzigingstijd en -datum worden vastgelegd. Als er een gegevensuitdaging is, zal de monitor, het medische of gegevensbeheerpersoneel de uitdaging in de EDC uitvaardigen volgens het bijbehorende verificatieplan, en het personeel van het onderzoekscentrum zal verantwoordelijk zijn voor het beantwoorden van de vraag en gegevensverificatie uitvoeren van meerdere partijen en hoeken om de gegevenskwaliteit te waarborgen. Nadat alle gegevens volledig in het EDC zijn ingevoerd, de monitor de SDV op alle gegevens in het EDC heeft voltooid, de medische en gegevensbeheerder de beoordeling van alle gegevens in het EDC heeft voltooid en alle uitdagingen zijn afgesloten, de gegevensbeheerder bevriest de gegevens.

Data woordenboek:

De gecombineerde medicatie en medische geschiedenis worden gecodeerd met respectievelijk de Anatomical, Therapeutic, and Chemical Taxonomy of Drugs (ATC 2021 en hoger) en de Regulatory Activities Medical Dictionary (MedDRA V24.0 en hoger).

Standaard operatieprocedures:

Geïnformeerde toestemming goedgekeurd door de Independent Ethics Committee (IEC)/Institutional Review Board (IRB) moet worden verkregen voordat onderzoeksspecifieke procedures worden uitgevoerd. Potentieel in aanmerking komende proefpersonen worden binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis gescreend en na gekwalificeerde proefpersonenscreening worden ze ingeschreven via een interactief webresponssysteem (IWRS). Onderzoekers moeten de volledige gegevens van de deelnemers verzamelen (bijv. laboratoriumtests, vitale functies, lichamelijk onderzoek, elektrocardiogram, beeldvormingstests, bijwerkingen, evaluatie van de beoordelingsschaal voor kwaliteit van leven, enz.) zoals vereist door het protocol en deze in het originele dossier vastleggen.

Onderzoekers zijn verplicht een ingevuld eCRF in te dienen voor elke deelnemer die aan het onderzoek deelneemt. Onderzoeksnummers en onderwerpnummers die met de eCRF worden ingediend, moeten zorgvuldig worden geverifieerd en alle privé-informatie (inclusief namen van proefpersonen) moeten worden verwijderd of onleesbaar worden gemaakt om de privacy van proefpersonen te beschermen. Bij het onderzoeken van gegevensinvoer in eCRF, voegt het systeem automatisch de identiteit van de gegevensinvoergebruiker toe aan de ID van de ingelogde gebruiker. De onderzoeker bewijst dat hij het record heeft beoordeeld door middel van een record met elektronische handtekening en garandeert de juistheid van de gegevens in het record. Nadat alle gegevens in de EDC zijn beoordeeld en alle twijfels zijn weggenomen, worden de gegevens vergrendeld en geanalyseerd.

Bijwerkingen werden tijdens het onderzoek gevolgd en het was de verantwoordelijkheid van de onderzoeker om alle tijdens het onderzoek waargenomen bijwerkingen te documenteren. Vanaf het begin van de ondertekening van de geïnformeerde toestemming door de proefpersoon tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, moeten alle bijwerkingen, ongeacht de ernst en het oorzakelijk verband met het onderzoeksgeneesmiddel, worden vastgelegd in de originele gegevens en de overeenkomstige AE-pagina in de eCRF. Volgens de relevante voorschriften van ICH en China GCP (editie 2020) moeten onderzoekers tijdens deze studie het SAE-rapportformulier invullen dat door de sponsor wordt verstrekt en binnen 24 uur na het vernemen van SAE of relevante nieuwe follow-up schriftelijk rapporteren aan de sponsor informatie.

Steekproefgrootte:

Het primaire eindpunt van deze studie was OS, en volgens de resultaten van de RAINBOW-Asia maagkanker fase III klinische studie was de mOS van paclitaxel single-agent tweedelijnsbehandeling voor maagkanker 7,92 maanden, ervan uitgaande dat de mOS toenam tot 10,92 maanden na toevoeging van nimotuzumab, en tijdens de proef is een tussentijdse analyse opgezet. Met behulp van de overlevingsmodule in de PASS15-software werd het tweezijdige testniveau ingesteld op α = 0,05, β = 0,20, ingeschreven voor 2 jaar, gevolgd gedurende 1,5 jaar, het uitvalpercentage was 5%, de steekproefomvang in één fase was 354 gevallen en de vereiste steekproefomvang voor elke groep was 177.

Plan voor ontbrekende gegevens:

Voor deelnemers die op het moment van analyse geen overlijden hadden gemeld, werd de laatst bekende overlevende follow-updatum gebruikt als censureringsdatum. Voor proefpersonen die nog geen vooruitgang hebben geboekt, wordt de datum van de laatste radiografische evaluatie gebruikt als de datum van censurering. Voor deelnemers die na baseline geen tumorbeoordeling hadden ondergaan, werd de datum van randomisatie gebruikt als de datum van censurering.

Statistisch analyseplan:

De belangrijkste analyse van de algehele overleving (OS) zal worden uitgevoerd wanneer 306 overlijdensgebeurtenissen plaatsvinden, de optimaliteitstest en blinde aanpassing van de steekproefomvang zullen worden uitgevoerd wanneer 50% van de overlijdensgebeurtenissen plaatsvindt.

Het primaire eindpunt van deze studie was mOS. OS is de tijd tussen de datum van randomisatie en overlijden door welke oorzaak dan ook. Een gestratificeerde log-rank-test werd gebruikt om OS te vergelijken in de groep met nilotuzumab plus paclitaxel en placebo plus paclitaxel op een bilateraal significantieniveau van 0,05. De Kaplan-Meier (KM)-methode werd gebruikt om de OS van elke behandelingsgroep te schatten en de Kaplan-Meier-curve werd uitgezet om de beschrijving van het overlevingsverschil weer te geven. Werkzaamheidsschattingen van OS zullen worden uitgedrukt door risicoratio's (HR) geschat door het hiërarchische Cox-model voor proportionele risico's en hun 95%-betrouwbaarheidsintervallen.

Secundaire eindpunten: PFS, ORR, DOR, DCR, PRO en veiligheid. De Kaplan-Meier (KM)-methode werd gebruikt om de PFS van elke behandelingsgroep te schatten en de Kaplan-Meier-curve werd uitgezet om de verschilbeschrijving weer te geven. De stratificatiefactoren zijn dezelfde als voor OS-analyse. Werkzaamheidsschattingen van PFS zullen worden uitgedrukt door risicoratio's (HR) geschat door het hiërarchische Cox-model voor proportionele risico's en hun 95%-betrouwbaarheidsintervallen. De exacte waarschijnlijkheidsmethode van Clopper-Pearson werd gebruikt om de ORR- en DCR-schattingen en hun 95%-betrouwbaarheidsintervallen voor respectievelijk elke behandelingsgroep te berekenen. De Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) methode werd gebruikt om de odds ratio en het 95% betrouwbaarheidsinterval te berekenen en p. De stratificatiefactoren die in de CMH-test worden gebruikt, zijn dezelfde als in de OS-analyse. Als het aantal gevallen van objectieve remissie of ziektebestrijding onvoldoende is om de CMH-test te ondersteunen, worden gestratificeerde precisietests overwogen en worden nauwkeurige betrouwbaarheidsintervallen voor odds ratio's berekend. DOR is alleen beschikbaar voor deelnemers met objectieve respons (CR/PR) voor beschrijvende analyse van TOR. De resultaten worden weergegeven met behulp van de Kaplan-Meier-methode voor elke behandelingsgroep om de mediane DOR en de distributiecurve te schatten.